阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽的制備

摘要：阿苯達(dá)唑具有殺蟲廣譜、高效及毒性低的特性，自問(wèn)世以來(lái)已成為國(guó)內(nèi)外畜牧養(yǎng)殖業(yè)內(nèi)廣泛使用的用于寄生蠕蟲防治的首選藥物。但是，阿苯達(dá)唑?qū)儆谥苄运幬铮瑤缀醪蝗苡谒歪t(yī)藥上常用的有機(jī)溶劑，給該藥的劑型開發(fā)和使用帶來(lái)不利影響，一般只能制備成混懸劑和非水溶的固體制劑，影響了其在體內(nèi)的吸收率(生物利用度).并限制了其制劑的開發(fā)。因此，國(guó)際上在大力開發(fā)能夠水溶的苯并咪唑類化合物。阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽是阿苯達(dá)唑的改進(jìn)型產(chǎn)品，具有良好的水溶性，克服了其它苯并咪口坐類驅(qū)蟲藥溶解度低，在腸道內(nèi)吸收不好的缺點(diǎn)。因此，用于動(dòng)物(如牛、羊)寄生蟲防治，在相同劑量該藥時(shí)，用阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽易制備成非腸道制劑(注射液或澆潑劑〉。阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽作為醫(yī)用驅(qū)蟲劑，效果好于阿苯達(dá)唑，阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽還可以用水作溶劑制備成農(nóng)用殺菌劑，效果優(yōu)于阿苯達(dá)唑，該產(chǎn)品具備廣闊的市場(chǎng)前景。

關(guān)鍵詞：阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽

1 項(xiàng)目完成情況

根據(jù)前期的文獻(xiàn)調(diào)研和反復(fù)的試驗(yàn)，以阿苯達(dá)唑、雙氧水、鹽酸為原料，以乙醇為反應(yīng)溶劑，采用一鍋合成法，反應(yīng)得到了目標(biāo)產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95%以上，固體收率約為70%。通過(guò)紅外光譜、核磁共振(H譜)、TLC薄層色譜、高效液相色譜等方法對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。分析表明，反應(yīng)制備的阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純度可達(dá)到99.9%，等同或優(yōu)于市售的同類產(chǎn)品。

2 具體實(shí)驗(yàn)步驟及結(jié)果

2.1 儀器和原料 電動(dòng)攪拌器；水循環(huán)真空泵；真空油泵；恒溫水浴鍋；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；電子天平；熔點(diǎn)測(cè)定儀；GF254化學(xué)純硅膠板；高效液相色譜(日本島津公司)；600M核磁共振譜儀(日本電子公司，清華大學(xué)化學(xué)系)；傅里葉變換紅外光譜儀（英國(guó)鉑金埃爾默公司，清華大學(xué)化學(xué)系)。阿苯達(dá)唑原料藥，由公司購(gòu)買，含量99%以上； 36%-38%分析純鹽酸，工業(yè)乙醇(95%含量)；30%分析純雙氧水。

2.2 優(yōu)化后的合成工藝 在250ml三口燒瓶中加入阿苯達(dá)唑50g，之后加入75ml乙醇和22.5ml鹽酸(36%～38%)的混合溶液，再用滴液漏斗緩慢滴加21ml(30%)雙氧水(此時(shí)燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物由混濁變?yōu)榫萍t色澄清溶液)。攪拌反應(yīng)5min后，將燒瓶放入恒溫水浴鍋中，保持在30°C，繼續(xù)反應(yīng)2h，停止反應(yīng)。濾液冷卻結(jié)晶(4～10℃)4h后抽濾，濾餅用乙酸乙醋或丙酮(30ml*3)洗滌，50℃烘干至恒重后即得到阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，白色固體。將濾液旋干(55℃)，加入50ml丙酮超聲，抽濾，用丙酮(15ml*3)洗滌濾餅，干燥，得到阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，類白色固體。產(chǎn)率約為70%，產(chǎn)物熔點(diǎn)約130℃(文獻(xiàn)值:130℃一135℃-1)。阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽的合成路線如圖1所示。

注意事項(xiàng)：①滴加雙氧水時(shí)，速度要慢(因?yàn)檠趸磻?yīng)放熱，可達(dá)到溶劑沸點(diǎn)，易噴出)。②反應(yīng)得到的固體粉末，粒徑較小，抽濾前應(yīng)使之分散均勻(超聲、振蕩或攪拌)，以避免溶液包夾在晶粒中，使產(chǎn)物顏色偏紅。③結(jié)構(gòu)確證與純度分析TLC薄層色譜法鑒定:分別將阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和待測(cè)樣品用適量甲醇溶解，采用GF254硅膠板進(jìn)行點(diǎn)樣。以正己烷、乙酸乙酯、甲醇（5:5:1，V/V/V）為展開劑，展開后紫外燈下觀察有無(wú)雜斑，并計(jì)算其Rf值。結(jié)果表明每個(gè)硅膠板均顯示一個(gè)斑點(diǎn)，Rf值均為0.45。（如圖2）

IR光譜鑒定：取兩份溴化鉀，分別加入少量阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品2和待測(cè)樣品，研細(xì)混勻后壓片，在傅里葉變換紅外光譜儀上進(jìn)行測(cè)定，并將所得光譜進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果表明，阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和實(shí)驗(yàn)制得的產(chǎn)品，紅外光譜的出峰位置和強(qiáng)度幾乎完全相同。(紅外光譜圖見附件一)

lH-NIIR鑒定：分別取少量阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和待測(cè)樣品，溶解于重水，進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果表明：阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和實(shí)驗(yàn)室制得的產(chǎn)品，核磁H譜的峰位移和積分幾乎完全相同。(核磁共振H譜圖見附件二〉

高效液相色譜法檢測(cè)：分別精密稱取阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸純品和待測(cè)樣品8mg，加入1ml甲醇溶解搖勻，再用甲醇稀釋成約為0.8mg/ml的待檢溶液。色譜條件：C18色譜柱，流動(dòng)相為甲醇-乙醇-水，87：5：8(v/v/v)，薄膜(0.45μm)過(guò)濾并脫氣：流速為1.0ml/min，進(jìn)樣量20μg，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。結(jié)果表明，阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和實(shí)驗(yàn)市制得的產(chǎn)品出峰時(shí)間相同。實(shí)驗(yàn)室制得的阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸產(chǎn)品純度可達(dá)到99.9%。

注：此色譜條件與公司檢測(cè)伊維菌素的條件相同，因更換流動(dòng)相需長(zhǎng)時(shí)間沖洗柱，所以未作改變。采用這一條件時(shí)，產(chǎn)品保留時(shí)間過(guò)短(3.2分鐘左右)，且有明顯的拖尾現(xiàn)象。可增加流動(dòng)相中水相的比例來(lái)延長(zhǎng)保留時(shí)間，具體色譜條件可參考文獻(xiàn)4。

3 結(jié)論

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，以阿苯達(dá)唑、雙氧水、鹽酸為原料，以乙醇為溶劑(反應(yīng)物及溶劑比例：雙氧水密度: 1.136g/ml(移液管移取lml雙氧水，稱重，計(jì)算得出)；濃鹽酸(36%～38%)密度：1.18g/ml(查得)；阿苯達(dá)唑：雙氧水=1:1.1（摩爾比)；阿苯達(dá)唑：HCl=1：1.3～1.4；HCI：乙醇=1：2.5～1：4(v:v))采用一鍋合成法，反應(yīng)得到的目標(biāo)產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽(白色或類白色固體)，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95%以上，固體收率約為70%。通過(guò)紅外光譜、核磁共振( 譜〉、TLC薄層色譜、高效液相色譜等方法對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析和確證。結(jié)果表明，反應(yīng)制備的阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純度可達(dá)到99.9%>等同或優(yōu)于市售的同類產(chǎn)品，有用于工業(yè)化生產(chǎn)的前景。

4 關(guān)于提高產(chǎn)率的問(wèn)題分析

反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率可達(dá)到95%，而得到的固體產(chǎn)率約有70%。因此，提高產(chǎn)率是待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。曾做嘗試性實(shí)驗(yàn)如下：

4.1 通過(guò)降溫，提高重結(jié)晶時(shí)的轉(zhuǎn)化率 實(shí)驗(yàn)一:反應(yīng)后，直接降溫至-10℃，放置過(guò)夜進(jìn)行重結(jié)晶。抽濾后，產(chǎn)率在60%以上。實(shí)驗(yàn)二:在25g粗產(chǎn)品中，邊加熱邊加入20mI乙醇(95%)，加熱回流固體全部溶解，之后緩慢降溫至室溫，進(jìn)行重結(jié)晶。

此法問(wèn)題在于，加入溶劑少，則析出的固體粘稠度較高，逐漸凝固成塊，不易過(guò)濾，加入溶劑多，則影響產(chǎn)率。不易控制。

4.2 因反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，可直接蒸干溶劑，得到固體產(chǎn)物 實(shí)驗(yàn)一：母液結(jié)晶后，抽濾；取濾液旋干55℃，加入一定量丙酮超聲抽濾，用少量丙酮多次洗滌濾餅，干燥，得到阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，類白色固體產(chǎn)率可達(dá)到70%。

此法問(wèn)題在于，濾液旋干得到的產(chǎn)物，顏色偏粉紅色，不易洗去。

4.3 反應(yīng)后進(jìn)行脫色，之后將溶劑蒸干，得到產(chǎn)物 已經(jīng)嘗試采用活性炭對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行脫色，但沒(méi)有明顯效果。可嘗試以下用乙醚洗滌產(chǎn)物，進(jìn)行脫色或硅膠或過(guò)硅膠柱，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行脫色，把有顏色的物質(zhì)吸附在上面。在脫色方法選擇上，還需進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，以提高固體率和產(chǎn)品的感官指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

[1]王玉萬(wàn)，潘貞德，戴曉曦等.鹽酸阿苯達(dá)唑亞楓的制備：中國(guó)，CN1519234A[P]，2004.

[2]阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品購(gòu)買自常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司.

[3]劉志亮，吳汝林，裴香玲等.鹽酸阿苯達(dá)唑亞楓的合成，中國(guó)獸藥雜志，2010，44，16.

[4]劉志亮，吳汝林，裴香玲等.鹽酸阿苯達(dá)唑亞楓對(duì)照品候選物純度檢測(cè)方法的建立，中國(guó)獸藥雜志，2010，44，13.