關于早期營養與成年后疾病的研究新進展

摘要：眾所周知成年因素會誘發肥胖及其并發癥，近期研究表明個體發育期間低營養或過營養都會促發肥胖。生命早期時下丘腦食欲控制中樞已存在并在一定條件下逐漸發育成熟，動物實驗表明胎兒在腹中時和出生后的環境都是調控能量代謝的關鍵。妊娠期營養和嬰兒出生后營養狀況會增加后代發生肥胖及相關疾病的風險，這為我們以后制定抑制肥胖流行的預防措施提供了研究方向。

關鍵詞：母源肥胖 嬰兒營養過剩 嬰兒營養不良 瘦素

【中圖分類號】R-0 【文獻標識碼】B 【文章編號】1008-1879(2012)06-0047-02

肥胖是常見的代謝失調癥，也是誘發多種慢性疾病的重要危險因素，現已成為繼吸煙之后的第二大健康殺手，很多國家用于治療肥胖及并發癥的費用約占所在國衛生保健費用的10%[1]。現在兒童肥胖者越來越多，但肥胖流行背后的確切機制尚不清楚，因為這種代謝疾病受多種因素影響，包括遺傳、生理、行為和環境影響，但研究表明高脂高能食物消費的增加和體力活動的減少與其關系越來越密切，這說明環境和行為因素比遺傳因素起著更大作用。因此，控制生命早期發育階段的營養環境可能成為控制肥胖流行的重要策略。

糖尿病可能起源于胎兒時期，嬰兒出生時體重和一歲時體重偏低與因心臟缺血、糖耐量受損及2型糖尿病而造成死亡率增加有關[5]。研究表明胎兒在腹中時低營養會導致胰島素和葡萄糖代謝發生永久性病變，并且胎兒會適應此種病變，這會增加成年患代謝綜合癥的幾率。因此，生命早期低營養和母源肥胖都會增加后代發生肥胖的風險，而肥胖是誘發糖尿病的重要因素。

動物實驗表明母親妊娠期營養不良會導致后代出生時體重偏低、影響胰腺和腎臟等器官發育進而導致特定組織糖耐量受損和胰島素抵抗。有力證據表明這些動物以后會發生肥胖。研究人員發現這些動物的后代發生高血壓、高胰島素血癥、肥胖的幾率大大增加[8]。而其他在動物早期發育階段嚴格控制總熱量攝入的實驗模型也有類似結果，并且如果胎兒出生后給予高糖、高質飲食還會加重代謝紊亂[9]。

母源肥胖會增加后代肥胖率。這種方法改變了后代的神經元發育軌跡，導致后代在成年時脂質增加、血壓升高、心血管功能受損，以及高胰島素血癥和高血糖[6]。近期研究發現肥胖母鼠生育的后代在出生后20天時就發生肥胖和糖脂代謝受損，并持續到成年。這些研究更加突出了懷孕期間飲食措施會對后代健康產生長期深遠的影響。

哺乳期母親的飲食情況也很重要，因為胎兒在出生后會因得到充足營養而逐漸發育成熟。研究表明將嚙齒類動物的每批后代從10到12只減少至3到4只時，后代攝乳量將大大增加，進而導致后代血脂異常、高胰島素血癥、高瘦素血癥和體重增加[8]。因此，出生前和出生后營養過剩對食欲中樞的發育和糖脂代謝的調控會相互作用會并發揮決定性作用[8-12]。

研究表明生命早期發育過程中的一條或多種相關通路的改變對肥胖和相關成年期疾病的發生發展起著重要作用，其誘發糖尿病的這些機制可被歸納為主要機制和次要機制。

1 主要機制

發育關鍵時期中環境改變可能會改變調控食欲調控中樞的正常發育。早期研究證明神經肽Y（NPY）不僅在弓狀核廣泛表達且在下丘腦其他區域也有短暫表達，包括背內側、外側等。弓狀核所有區域的NPY水平在出生后2天均很低，在15-16天迅速提高，然后恢復至成人水平，但出生30天后下丘腦其他區域NPY水平很低[11]。

嚙齒類動物在懷孕期間重要的食欲調控神經中樞發育較晚，胎兒出生后繼續發育，表明食欲調控系統的正常發育對出生后環境和營養的改變很敏感。這可能會誘發胰島素抵抗、肥胖和高血壓長期存在。近期數據還證明母親在孕期和哺乳期攝入“垃圾”食品會導致后代成熟時更偏愛“垃圾”食品[12]。

2 次要機制

嚙齒類動物中，孕期胎兒脂肪和胎盤的瘦素水平很低，胎兒瘦素可能主要來源于母體。近期實驗表明瘦素對大鼠的ARC發育很重要。另外，嚙齒類動物出生后早期給予外源性瘦素會造成NPY表達異常，但其對反射中樞的作用還不清楚。縱觀近期研究結果，動物在發育關鍵時期需要一定量瘦素，瘦素缺乏和過量對下丘腦能量代謝調控中樞起著長久的決定性作用。

嚙齒類和人類大腦中的胰島素受體在胎兒時期表達水平很高，出生后表達會下調。出生后胰島素治療會致體重增加、慢性高胰島素血癥和高血壓，并持續至成年，這表明發育關鍵時期的胰島素水平異常可能會造成能量代謝調控長期性缺陷[13]。

胎兒在腹中時脂肪組織已開始發育，逐漸發育為白色脂肪（WAT）或者棕色脂肪（BAT）[14]。BAT的主要功能是將能量轉化為熱量，但是WAT主要作為內源性能量，可分泌多種調控能量代謝、神經內分泌功能和免疫功能的相關因子。嚙齒類動物的BAT對體重和能量調控以及糖代謝都起著重要作用，但已證明成年人類活化的BAT作用不大[15]。

此外，糖皮質激素能促進脂肪生成并降低脂解作用，對向心性肥胖的發展起著重要作用，其能促發高血壓和糖耐量異常。

肥胖和成年疾病的發生發展受早期生命時期的多因素影響，腹中胎兒環境和出生后早期營養環境起著決定性作用。此外，近期實驗數據也顯示父親不健康飲食也可能改變后代基因表達。這表明進一步進行實驗胚胎學實驗對研究肥胖流行背后的機制意義重大[16]。

參考文獻

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