風濕病治療用生物制劑

摘 要 生物制劑因具有靶向特點，近10年來在風濕病治療領域中得到了廣泛應用。本文介紹目前已獲準用于臨床的各生物制劑的特點以及這些生物制劑類慢作用抗風濕藥在各種風濕病治療中的應用和不良反應。

關鍵詞 生物制劑 抗風濕藥 風濕病 治療

中圖分類號：R971.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)13-0014-05

生物制劑是針對特定致病性靶分子的拮抗劑，能靶向性地阻斷疾病的發生和發展。與傳統的小分子化合物類藥物不同，生物制劑是通過生物工程方法制備的生物大分子物質。近10年來，生物制劑在以類風濕關節炎（rheumatic arthritis， RA）為代表的風濕病治療中取得了重大突破，在風濕病治療領域中具有里程碑的意義。

目前用于風濕病治療的生物制劑主要針對：①參與免疫炎癥反應的重要致炎因子，如α-腫瘤壞死因子（TNF-α）已被認為是RA免疫反應中最關鍵的一個細胞因子，TNF-α阻滯劑亦成為最早、亦最成功的RA治療用生物制劑。隨后上市的白介素-1（interleukin-1， IL-1）受體拮抗劑和最近報道的抗IL-1受體單克隆抗體（anti-IL-1R mAb或IL-1R TRAP）也對某些RA亞型有一定療效。②參與免疫應答的信號分子，如調控淋巴細胞活化的共刺激分子細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4），后者與抗原提呈細胞表面的B7分子結合后可使第二信號失活、T細胞不被活化。③參與自身免疫的重要免疫效應細胞，如抗CD20單克隆抗體可消除后期前B細胞及成熟B細胞、抗B淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator， Blys）單克隆抗體可針對細胞表面的B細胞激活因子（B-cell activating factor， BAFF）受體而消除B細胞。

生物制劑是針對上述靶分子（細胞）而設計的單克隆抗體或可溶性受體的抗體，通用的命名法為：“-cept”指受體和人免疫球蛋白（Ig）G1 Fc段的融合蛋白，如可溶性TNF-α受體的融合蛋白依那西普（etanercept）、CTLA-4的融合蛋白阿巴西普（abatacept）；“-mab”指單克隆抗體，“-ximab”指人-鼠嵌合的單克隆抗體如抗TNF-α的英夫利昔單抗（infliximab），而“-mumab”指人單克隆抗體如抗TNF-α的阿達木單抗（adalimumab）等。

1 RA治療用生物制劑

1.1 抗TNF-α生物制劑

RA患者的細胞因子失衡，致炎因子（包括TNF-α）在滑膜組織中的比例增高，導致關節炎癥和軟骨破壞。同時，TNF-α還可誘導其他細胞因子釋放，包括IL-1、IL-6和趨化因子；調節血管內皮細胞黏蛋白合成，在化學活性物質（TNF-α誘導的趨化因子）的作用下導致白細胞游出并進入炎癥組織；改變滑膜成纖維細胞功能，使之分泌多種致炎介質如基質金屬蛋白酶和前列腺素E；和IL-1一樣使滑膜巨噬細胞分化成破骨細胞及幫助激活破骨細胞而吸收骨質。可以說，TNF-α是RA發病機制中最重要的細胞因子之一。

目前已獲美國FDA批準的TNF-α阻滯劑有4種：英夫利昔單抗、依那西普、阿達木單抗和格力木單抗（golimumab）。英夫利昔單抗的適應證為RA、強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis， AS）、克羅恩病和瘺、管性克羅恩病；依那西普的適應證為RA、AS；阿達木單抗的適應證為RA（歐盟批準用于銀屑病關節炎和早期RA）；格力木單抗的適應證為中至重度活動性RA、銀屑病關節炎和AS。

英夫利昔單抗是TNF-α的人-鼠嵌合IgG1k單克隆抗體，通過結合可溶性和膜結合型的具有生物學活性的TNF-α抑制TNF-α與其受體的結合，還可通過補體介導和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用溶解產生TNF-α的細胞。該藥半衰期為8.0～9.5 d，經靜脈用藥，標準劑量是3 mg/kg，以在第0、2和6周、以后每8周各用藥1次方案治療。應用英夫利昔單抗治療可達很好的臨床療效，并可抑制影像學上的疾病進展［1］。但該藥是靜脈用藥，可引起1%的患者發生嚴重過敏反應。另外，反復靜脈用藥后可產生抗英夫利昔單抗抗體，而同時應用甲氨蝶呤（MTX，平均劑量7.6 mg/周）可減少抗體產生［2］。

依那西普是一種人工合成的可溶性TNF-α受體抗體融合蛋白，通過特異性地與TNF-α結合競爭性地阻斷TNF-α與細胞表面的TNF-α受體結合，從而阻斷體內過量的TNF-α、抑制由TNF-α受體介導的異常免疫反應及炎癥過程，但不能溶解產生TNF-α的細胞。該藥的長期安全性和療效已在臨床上得到證明［3，4］。該藥平均半衰期為102 h，以每周2次、成人每次25 mg皮下注射（亦可每周1次50 mg皮下注射）方案用藥，但對4～17歲患者的用量為每次0.4 mg/kg且最高不超過25 mg。依那西普可單用、也可與MTX聯合用藥治療RA。臨床試驗證實，對經MTX治療療效不佳的活動性RA患者，聯合MTX和依那西普治療的臨床療效顯著優于單用依那西普［5，6］。該藥的最常見不良反應為注射部位反應、感染和頭痛，其中注射部位反應包括紅斑和瘙癢，常在規律用藥3個月后消失。該藥國內已有生物類似物“益賽普”和“強克”。

阿達木單抗是一種重組人IgG1單克隆抗體，可以高親和力與人TNF-α結合、阻滯TNF-α與其受體結合，同時可溶解產生TNF-α的細胞。該藥在美獲準用于治療對經1種或多種抗風濕藥治療療效欠佳的中至重度活動性RA患者，推薦劑量是隔周1次皮下注射40 mg，可與MTX聯合用藥、也可單用［7］，單用時可每周用藥1次。阿達木單抗吸收緩慢，到達峰濃度約需130 h，半衰期為16 d。

格力木單抗是全人源化的單克隆抗體，可與可溶性及跨膜的TNF-α結合，現在美國的獲準適應證為治療中至重度活動性銀屑病關節炎，常用劑量為每4周皮下注射1次50 mg［8］。該藥尚未在我國上市。

英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗治療RA的療效相當，單用的療效至少不遜于單用MTX、而與MTX聯合用藥則可顯著控制病情并延緩關節炎的影像學進展，故成為具有代表性的生物制劑類緩解病情抗風濕藥（DMARD）。應用早期聯合抗TNF-α生物制劑的治療策略有助于獲得更好的病情緩解和關節保護效果，并可使更多比例的患者最終得以停用生物制劑。近來文獻提示，英夫利昔單抗治療產生抗抗體及誘發結核的發生率最高［9］。

1.2 其他生物制劑

阿那白滯素（anakinra）是一種重組IL-1拮抗劑，已被批準用于治療MTX抵抗的RA，但其療效不如抗TNF-α生物制劑［10］。需要指出的是，盡管理論上抗IL-1可與抗TNF-α在治療RA中起協同作用，但實踐證明這兩類藥物的聯用會極大增加感染的風險。盡管如此，阿那白滯素仍有其獨特之處，對成人Still病和幼年型特發性關節炎（juvenile idiopathic arthritis， JIA）、乃至自身炎癥反應綜合征中的周期性發熱如TNF受體-1相關的周期熱綜合征更為有效［11，12］。

IL-6可以活化T細胞、B細胞、巨噬細胞和破骨細胞，是急性時相反應的重要介導分子，抗IL-6生物制劑如抗IL-6受體的tocilizumab治療RA和JIA已顯示有良好的療效和安全性［13，14］。tocilizumab最先在日本上市，后又獲得了歐盟和美國的批準。

利妥昔單抗（rituximab， RTX）是一種人-鼠嵌合的單克隆抗體，可與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性地結合、引發導致B細胞溶解的免疫反應。細胞溶解的可能機制包括補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。該藥的適應證為淋巴瘤治療，亦有研究證實其治療RA有效［15］。

阿巴西普是新的共刺激分子調節劑，已被證實治療RA的療效優于單用MTX，與聯合MTX和英夫利昔單抗治療的療效相當，而不良反應更少［16］。

2 AS治療用生物制劑

已有證據表明TNF-α與AS有密切關聯。TNF-α在AS患者的血清、關節滑液和骶髂關節中的表達增高，小鼠AS模型也檢測得到了這一結果。美國FDA于2003年批準依那西普可以用于治療AS，依那西普也由此成為第一個獲準治療AS的生物制劑。一項涉及到277例AS患者的臨床研究顯示，這些患者在接受依那西普治療半年后有58%的人表現出癥狀顯著改善［17］。英夫利昔單抗和阿達木單抗后亦在美獲得了治療AS的適應證。

3 銀屑病關節炎治療用生物制劑

有研究顯示，輸注英夫利昔單抗可快速、顯著地緩解頑固性銀屑病關節炎患者的關節和皮損癥狀［18］。英夫利昔單抗治療能使皮膚銀屑病快速和持續改善、《銀屑病皮損面積和嚴重指數（PASI）》評分顯著下降：在第16周時，所有英夫利昔單抗組患者的《PASI》評分減少50%以上、1/3以上的患者獲得100%改善。依那西普和阿達木單抗也分別在美獲得了可以治療銀屑病關節炎的適應證［19］，“益賽普”則被中國批準可以治療銀屑病關節炎。

4 炎癥性腸病關節炎治療用生物制劑

炎癥性腸病傳統治療的主要目的是緩解患者的癥狀，而應用TNF-α阻滯劑治療不僅能夠達到臨床癥狀的明顯緩解、還可修復病變部位的腸黏膜和保護正常的腸道，故阿達木單抗和英夫利昔單抗已被批準用于嚴重的活動性克羅恩病二線治療［20］。阿達木單抗和英夫利昔單抗也被證實可迅速緩解白塞病的眼部炎性病變［21］。

5 系統性紅斑狼瘡（SLE）治療用生物制劑

考慮到B細胞在SLE發病過程中起著關鍵作用，故對一些經現有療法治療失敗的SLE患者進行了RTX治療試驗。以RTX為代表的B細胞清除療法（B-cell depletion therapy， BCDT）是目前最有希望的SLE靶向治療藥物，在有限的前瞻性研究中已見RTX的有效性和安全性［22，23］。不過，治療SLE的初步隨機、對照試驗結果提示，RTX改變SLE病情的療效尚難令人滿意。其他BCDT生物制劑包括抗CD22抗體依帕珠單抗（epratuzumab）、抗BLyS抗體貝利單抗（belimumab）。

6 其他結締組織病治療用生物制劑

美國報道以依那西普治療8例經類固醇激素及多種免疫抑制劑治療失敗的皮肌炎和多肌炎，其中6例有效、2例無效。有關英夫利昔單抗治療原發性干燥綜合征（pSS）的研究發現，TNF-α阻滯劑對特殊的、嚴重的、頑固性的腺體外全身治療有一定作用，但因研究資料少而不應用作pSS的一線治療藥物。近年來，風濕病學醫師們也對TNF-α阻滯劑治療其他幾種自身免疫疾病進行了觀察、分析，有關TNF-α阻滯劑治療成人Still病、系統性壞死性血管炎等免疫相關疾病的病例報告并不鮮見。

7 TNF-α阻滯劑的不良反應

TNF-α阻滯劑在RA患者中除抑制細胞因子介導的炎癥和組織破壞外，還可能影響正常的免疫監視作用。TNF-α阻滯劑在臨床試驗中的不良反應發生率不高，但在醫療實踐中仍應注意。以下是近年來在使用TNF-α阻滯劑過程中觀察到的不良反應。

1）感染結核病。截至2002年8月，在15萬例接受依那西普治療患者中有38例患了結核病，其中34%是肺外結核、16%是粟粒性肺結核。對英夫利昔單抗，9.8萬例用藥患者中有172例患了結核病，大多數（117例）發生在美國且30%～45%是肺外結核。有報道稱，RA患者接受TNF-α阻滯劑治療后容易繼發感染性疾病，是基線水平的2倍［24］。新近研究還發現，應用TNF-α阻滯劑治療的RA患者的結核病患病率大幅提高（是基線水平的4倍）［25］。阿達木單抗也有引起結核的危險，但英夫利昔單抗引起結核的危險性在3種TNF-α阻滯劑中最高［26］。使用TNF-α阻滯劑前常規進行結核菌素的純蛋白衍化物（purified protein derivative，PPD）試驗并對PPD試驗陽性患者進一步行結核感染T細胞斑點試驗檢測，這樣有助于減少結核病的發生。

2）誘發惡性腫瘤。TNF-α在腫瘤發生中起著監視作用，抑制其可能會提高腫瘤發生的危險性。RA患者患淋巴瘤、尤其是非霍奇金淋巴瘤的危險性較高，故人們擔心長時間的TNF-α減少會進一步增加罹患淋巴瘤的危險性。有臨床報道顯示，TNF-α阻滯劑的應用增加了患者罹患腫瘤的幾率［27，28］。

3）發生神經脫髓鞘病。到目前為止，大量體外和臨床前研究證據都表明，TNF-α在多發性硬化癥的病理機制中起著重要作用。比如，TNF-α在體外對少突膠質細胞有毒性作用，而多發性硬化癥患者的血清TNF-α增高，與疾病的進展有關。但美國FDA不良反應報告系統卻曾報告，接受依那西普和英夫利昔單抗治療患者中有少數人發生了神經脫髓鞘病和多發性硬化癥。研究表明，TNF-α阻滯劑治療多發性硬化癥無效，且少數使用TNF-α阻滯劑治療RA的患者發生了神經脫髓鞘病，這是在臨床前研究中所沒有發現的。

4）慎用于充血性心力衰竭患者。RA患者易患心臟疾病，可能與其體內特異性促炎因子如TNF-α等有關，而TNF-α已被證實為慢性心功能不全病情進展相關的最重要細胞因子之一［29］。在慢性心功能不全患者的體內可以檢測到顯著高于健康人群的TNF-α水平［30］，而其表達受心肌的調節［31］。這些資料提示，抑制TNF-α可以改善充血性心力衰竭癥狀。但臨床試驗顯示，依那西普不能改善美國紐約心臟病學會心功能分級II～IV級患者的癥狀和體征［32］。事實上，使用英夫利昔單抗治療患者中因各種原因引起的死亡率和致充血性心力衰竭惡化的發生率反而增多［33］。因此，TNF-α阻滯劑應盡量避免或慎用于充血性心力衰竭控制不好的RA患者。

TNF-α阻滯劑的其他不良反應有白細胞減少、中性粒細胞減少、全血細胞減少、局部反應、過敏、心包積液、皮膚及全身性血管炎等。

8 結語

生物制劑治療可以明顯改善風濕病患者的生活質量，但因其上市時間短，在適應證、療效、劑量、是否需聯合用藥和遠期不良反應等方面均還無定論。盡管如此，以細胞因子為靶目標的生物制劑已經為風濕病治療開辟了一條充滿希望的途徑，是21世紀風濕病治療的主要新戰略。

參考文獻

[1] Tanaka Y， Takeuchi T， Inoue E， et al. Retrospective clinical study on the notable efficacy and related factors of infliximab therapy in a rheumatoid arthritis management group in Japan: one-year clinical and radiographic outcomes (RECONFIRM-II) [J]. Mod Rheumatol， 2008， 18(2): 146-152.

[2] Takeuchi T， Miyasaka N， Inoue K， et al. Impact of trough serum level on radiographic and clinical response to infliximab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: results from the RISING study [J]. Mod Rheumatol， 2009， 19(5): 478-487.

[3] Wu E， Chen L， Birnbaum H，， et al. Retrospective claims data analysis of dosage adjustment patterns of TNF antagonists among patients with rheumatoid arthritis [J]. Curr Med Res Opin， 2008， 24(8): 2229-2240.

[4] Emery P， Breedveld F， Van Der Heijde D， et al. Two-year clinical and radiographic results with combination etanercept-methotrexate therapy versus monotherapy in early rheumatoid arthritis: a two-year， double-blind， randomized study [J]. Arthritis Rheum， 2010， 62(3): 674-682.

[5] Kameda H， Ueki Y， Saito K， et al. Etanercept (ETN) with methotrexate (MTX) is better than ETN monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX therapy: a randomized trial [J]. Mod Rheum， 2011， 20(6): 531-538.

[6] Kameda H， Kanbe K， Sato E， et al. Etanercept (ETN) plus methotrexate (MTX) combination therapy resulted in a better outcome in joint damage and physical function than ETN monotherapy even in patients with active rheumatoid arthritis despite MTX treatment: 52-week results from the JESMR study [J]. J Rheum， 2011， 38(8): 1585-1592.

[7] Chen YF， Jobanputra P， Barton P， et al. A systematic review of the effectiveness of adalimumab， etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their cost-effectiveness [J]. Health Technol Assess， 2006， 10(42): iii-iv， xi-xiii， 1-229.

[8] Taylor PC， Ritchlin C， Mendelsohn A， et al. Maintenance of efficacy and safety with subcutaneous golimumab among patients with active rheumatoid arthritis who previously received intravenous golimumab [J]. J Rheumatol， 2011， 38 (12): 2572-2581.

[9] Nobre CA， Callado MR， Lima JR， et al. Tuberculosis infection in rheumatic patients with infliximab therapy: experience with 157 patients [EB/OL]. http://www.springerlink.com/content/k560814q7627ml35/fulltext.pdf.

[10] Singh JA， Christensen R， Wells GA， et al. A network meta-analysis of randomized controlled trials of biologics for rheumatoid arthritis: a Cochrane overview [J]. CMAJ， 2009， 181(11): 787-796.

[11] Vercoutere W， Starmans-Kool M， Peeters RM. Anakinra in refractory adult onset Still’s disease [J]. Ned Tijdschr Geneeskd， 2011， 155(18): A2966.

[12] Galloway JB， Hyrich KL， Mercer LK， et al. The risk of serious infections in patients receiving anakinra for rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register [J]. Rheumatol (Oxford)， 2011， 50(7): 1341-1342.

[13] Nishimoto N， Yoshizaki K， Miyasaka N. Treatment of rheumatoid arthritis with humanized anti-interleukin-6 receptor antibody: a multicenter， double-blind， placebo-controlled trial [J]. Arthritis Rheum， 2004， 50(6): 1761-1769.

[14] Nishimoto N， Miyasaka N， Yamamoto K， et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy [J]. Mod Rheumatol， 2009， 19(1): 12-19.

[15] Boumans MJ， Thurlings RM， Yeo L， et al. Rituximab abrogates joint destruction in rheumatoid arthritis by inhibiting osteoclastogenesis [J]. Ann Rheum Dis， 2012， 71(1): 108-113.

[16] Escudero-Contreras A， Castro-Villegas MC， Hernández-Hernández MV， et al. Efficacy and safety of abatacept in patients with rheumatoid arthritis and no prior treatment with biologics [J]. Reumatol Clin， 2011， 7(6): 392-396.

[17] Davis JC Jr， Van Der Heijde D， Braun J， et al. Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized， controlled trial [J]. Arthritis Rheum， 2003， 48(11): 3230-3236.

[18] Baranauskaite A， Raffayová H， Kungurov N， et al. Infliximab plus methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND study [J]. Ann Rheum Dis， 2012， 71(4): 541-548.

[19] 中華醫學會風濕病學分會. 銀屑病關節炎診斷及治療指南[J]. 中華風濕病學雜志， 2010， 14(9): 631-633.

[20] Feagan BG， Lémann M， Befrits R， et al. Recommendations for the treatment of Crohn’s disease with tumor necrosis factor antagonists: an expert consensus report [J]. Inflamm Bowel Dis， 2012， 18(1): 152-160.

[21] Evereklioglu C. Ocular Behcett disease: current therapeutic approaches [J]. Curr Opin Ophthalmol， 2011， 22(6): 508-516.

[22] Vital EM， Dass S， Buch MH， et al. B cell biomarkers of rituximab responses in systemic lupus erythematosus [J]. Arthritis Rheum， 2011， 63(10): 3038-3047.

[23] Andrade-Ortega L， Irazoque-Palazuelos F， López-Villanueva R， et al. Efficacy of rituximab versus cyclophosphamide in lupus patients with severe manifestations. A randomized and multicenter study [J]. Reumatol Clin， 2010， 6(5): 250-255.

[24] Doran MF， Crowson CS， Pond GR， et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study [J]. Arthritis Rheum， 2002， 46(9): 2287-2293.

[25] Askling J， Fored CM， Brandt L， et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden [J]. Arthritis Rheum， 2005， 52(7): 1986-1992.

[26] Kim EM， Uhm WS， Bae SC， et al. Incidence of tuberculosis among Korean patients with ankylosing spondylitis who are taking tumor necrosis factor blockers [J]. J Rheumatol， 2011， 38(10): 2218-2223.

[27] Wolfe F， Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18 572 patients [J]. Arthritis Rheum， 2004， 50(6): 1740-1751.

[28] Bongartz T， Sutton AJ， Sweeting MJ， et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials [J]. JAMA， 2006， 295(19): 2275-2285.

[29] Danila MI， Nivedita M， Patkar NM， et al. Biologics and heart failure in rheumatoid arthritis: are we any wiser? [J]. Curr Opin Rheumatol， 2008， 20(3): 327-333.

[30] Kwon HJ， Cote TR， Cuffe MS， et al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist [J]. Ann Intern Med， 2003， 138(10): 807-811.

[31] Sarzi-Puttini P， Atzeni F， Doria A， et al. Tumor necrosis factor-alpha， biologic agents and cardiovascular risk [J]. Lupus， 2005， 14(9): 780-784.

[32] Anker SD， Coats AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER， RENAISSANCE， RENEWAL and ATTACH [J]. Int J Cardiol， 2002， 86(2-3): 123-130.

[33] Chung ES， Packer M， Lo KH， et al. Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure Investigators. Randomized， double-blind， placebo-controlled， pilot trial of infliximab， a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha， in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart Failure (ATTACH) trial [J]. Circulation， 2003， 107(25): 3133-3140.

（收稿日期：2012-01-31）