注射劑產品可見異物可控化管理

摘 要 目的：分析研究注射劑產品可見異物不合格率高的主要影響因素，并摸索可控化管理方法。方法：運用精益生產和風險管理理念，在企業的管理實踐中，建立精益生產運作系統。結果：實施精益生產運作系統后成品的可見異物漏檢率降低，成品率得到了提高。結論：企業產品的可見異物市場抽檢全部達標，實現了可控化管理。

關鍵詞 可見異物 精益生產 風險管理 管理機制 可控化

中圖分類號：TQ460.63 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2012)13-0046-04

我國在注射劑產品檢驗所有不合格項目中，可見異物檢查項始終排在首位。中國藥典規定可見異物是存在于注射劑中，在規定條件下目視可以觀測到的不溶性物質，其粒徑或長度通常大于50 μm[1]。由于注射劑中存在較大微?？稍斐删植垦h障礙，引起血管栓塞，而過多微粒同樣可造成局部堵塞和供血不足、組織缺氧而產生水腫和靜脈炎等。因此，可見異物對注射劑產品來說是影響質量的一個關鍵指標；對可見異物的控制也成了各注射劑生產企業的難點和要點問題[2]。

目前美國企業由于在生產過程實施嚴格系統性的控制管理，加上采用微粒檢測儀監測，因而可見異物似乎已不是問題。2007年我公司因多批產品可見異物項目被市內外藥監部門抽檢為不合格；尤其是2008年1月，出現1批產品因可見異物檢查項目不合格被上海市食品藥品監督管理局公告，這一事件嚴重影響了企業聲譽和正常的生產與經營。為此，企業在2008年初開展了質量整治1號專項工程；并由此拉開了持續進行注射劑產品可見異物可控化管理的序幕。

1 總體思路

通過學習精益生產[3]和風險管理[4]理念，把精益生產的技術支撐體系應用到企業實際生產管理，有效探索實施注射劑產品可見異物的可控化管理，使企業質量風險始終處于安全、可控。重點運用精益生產的三個核心技術：包括品質保證、準時生產和充分發揮員工創造力。其中，品質保證強調在生產過程中對每一道工序進行質量的檢驗和控制；準時生產強調各工序實施流程化生產，將問題視為機會，重點在于揭露問題而非掩蓋問題；充分發揮員工創造力強調把員工的智慧和創造力視為寶貴財富和未來發展的原動力。

2 實踐過程

2.1 目標設置

明確重點攻關周期為2008年1月至2008年7月；并邀請專業培訓公司，擬定系列培訓課程計劃。針對國家提出的抽檢數量為20支不得檢出明顯可見異物評價標準，企業具體提出了內控標準：內控放行標準抽檢數量為200支，不得檢出明顯可見異物；再評價標準抽檢成品數量2 000支，可見異物≤1.5‰。

2.2 原因分析

首先開展了全員質量風險普查活動，以“全面質量=產品質量+工作質量”為專題，認真查找企業管理上存在的薄弱環節。車間細分成各工序，從“人、機、料、法、環”等方面，開展回顧分析、數據積累。全員從不同角度考慮問題，提出所有可能導致這種結果的直接或間接原因。采用因果分析圖法[5]進行根源分析，得出十大主要要素（表1）。

2.3 風險評估

質量風險管理過程的投入水準、形式和文件，應與風險的級別相適應。我們針對十個主要影響要素，通過應用風險評價指數矩陣法[6]進行風險水平評價和風險確定。用半定量打分法的思路測定結果為：5個一級風險“+”，5個二級風險“++”。顯示企業可見異物的現實狀態具有較大風險性。

同時依據防錯法原理分析，我們認為上述所有的缺陷中都有人為的錯誤產生，主要包括新手錯誤、意外錯誤、識別錯誤、意愿錯誤等類型，分別采取消除、替代、簡化、檢測、減少等針對性方法。由此可見，我們在生產過程中，應做到各種防錯裝置和防錯方法相結合，在源頭上防止異常的發生，使出錯的機會降到最低。

2.4 具體措施

根據上述分析，企業具體采取的措施如下。

2.4.1 提高全員的責任意識

全員風險普查活動：采取文化墻、動員會、全員質量承諾簽約等措施，進行全面宣傳動員，各部門提出了29條建議；全員質量管理培訓：開展集中培訓、崗位培訓、班組培訓；聘請有幾十年灌封經驗的退休老師傅在現場進行巡視，發現、檢查設備問題，指導員工規范操作，提高技術水平。

2.4.2 強化現場十大操作細節[6]

①建立核心供應商選擇制度。與內包材供應商聯系，要求提供品質佳的安瓶，對上部瓶口指標絲外徑的內控質量標準進行修訂?，F在主要認準品牌－山東力諾，其絲外徑均勻度較好，在統計的4個規格6批安瓿中可達85％，其中一批2 ml規格達95％；②強化現場督促檢查力度。QA監督水、氣過濾器安裝；增加洗瓶工藝用水澄明度檢查的頻次，以判斷微孔濾芯是否有效和安裝是否松動；③針頭標準化：從出水的大小和角度來選擇用于灌液的針頭，能有效減少焦頭的產生，并專人制作管理；④QA對照灌注針頭進行取樣、澄明度抽查，以判斷針頭對可見異物影響程度；⑤保養人員編入班組，實施保養常態化。機修工每天上下午各一次檢查灌注針架的運行狀況，發現松動、間隙過大及時停機修理；⑥及時更換已磨損的灌液玻璃泵；⑦對易產生焦頭的產品，則放慢灌裝車速；⑧加長烘箱，放慢速度，控制擠壓現象；⑨學習上海市食品藥品檢驗所可見異物檢查方法及標準，對可見異物進行正確判斷；⑩對易產生焦頭的產品，則改進燈檢操作方法(查4角法)，以便在最后燈檢階段，剔出灌封工段遺漏的焦頭。

2.4.3 關注八大系統性問題[7]

①物料變更：輔料變更要重新驗證，物料供應商實地審計；②規章制度：細化獎懲管理制度；③公用系統：強化水系統、空氣系統等檢驗、檢測；④偏差管理： QA啟動偏差調查程序；⑤過程監控：QA全過程監控(每個環節)；⑥物料平衡：保證投入產出數據準確性；⑦文件管理：專人負責，及時更新、及時收發；⑧強化培訓：不同崗位制定不同的培訓要求

2.4.4 改進硬件設施

①改進終端壓縮空氣的管路；②添置在線氣泡點測試儀和全自動可見異物檢測機[8]；③更換滅菌鍋，升級滅菌程序（F0值）；④關鍵工序和區域安裝監視攝像探頭(42個)

2.4.5 完善監管機制

①留樣產品“零”報告制；②市場投訴快速處理機制；③外加工產品質量審計制；④生產現場巡查機制；⑤加強與運輸、倉儲協作單位的溝通，擬定標準，并定期回訪。

2.4.6 建立評估機制[9]

①燈檢質量評估的機制：對每個員工的燈檢質量進行評估；②工序質量獎懲機制：后工序對前工序；③快速反應機制：針對生產過程出現的異常情況，由QA及時召集各相關部門討論解決；QA對設備的維修進行跟蹤與確認。

3 監控效果

我們通過分析研究和實踐檢驗，采取相應措施后，風險等級由原一至二級降為三至四級，變為可接受的風險等級。企業注射劑產品可見異物抽檢達到了企業內控放行標準和再評價標準，產品的可見異物基本處于可控化狀態。

3.1 全員質量意識提高，責任感加強。

除了提高操作技術水平，還轉變員工的思想態度，提高他們對產品可見異物的重視程度。 一旦出現問題，一線員工能從各個方面查找原因，判斷并采取措施予以解決。

3.2 可見異物抽檢結果

實施新的監管辦法后，公司對2008年2月到7月小容量注射液所有批次的產品進行抽檢(結果見表2)，可見產品質量明顯提高，可見異物抽檢全部達標。

3.3 企業質量風險基本可控，實現雙增值效應。

企業在取得專業和管理上突破的同時，還體現了價值創造和成果復制兩方面收獲，促進了長效機制的形成，獲得企業和個人雙增值的超值效果。

在探索過程中，我們形成了以員工名字冠名的操作法則，以產生更好的激勵和示范效應；關鍵工序灌封小組獲得上海市文明班組、上海市工人先鋒號、上海市勞動模范集體等榮譽。2008年以來，企業各項經營管理有了長足的進步，2010年企業各項指標均將提前超越歷史最高點，進入新的持續成長階段。

4 結語

在企業的管理實踐中，我們總結如下方法：一是理念：企業基于精益生產和風險管理理念，不斷從現場發掘問題、科學地分析問題和判斷問題、針對性地解決問題；二是機制：通過建立專業、管理、文化“三點一線”的管理機制，強化常態管理和重點攻關，強化跨界設計和協同攻堅；三是法則：結合企業實際，建立精益生產運作系統，積累關鍵操作法則。幾年來，企業運用這一管理方法不僅使產品的可見異物基本處于可控化狀態；而且還促進了企業和員工取得雙增值的超值效果。

注射劑產品可見異物可控化管理的方法還有待于進一步完善[9]，企業下一步重點是如何落實可見異物控制在萬分之五以內這一挑戰性目標，并形成可復制的標準化操作方法。這需要企業在重點環節、共性研究、長效機制上作進一步探索。

參考文獻

[1] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2010年二部[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2010：附錄IX H 76-78.

[2] 張長海. 小容量注射液可見異物影響因素分析[J]. 首都醫藥2010， 17（12）：72.

[3] 劉樹華， 魯建夏， 王家堯．精益生產[M]. 北京: 機械工業出版社， 2009: 14-18.

[4] 中華人民共和國衛生部.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）[EB/OL]. (2011-1-17)[2012-4-1].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html.

[5] 羅龍昌， 胡軍， 鄧偉根. 質量管理學[M]. 廣州: 暨南大學出版社， 2003: 130-132.

[6] 李鈞， 李志寧. 制藥質量體系及GMP的實施[M]. 北京: 化學工業出版社， 2012: 48-51.

[7] 李曉瑞， 劉少琴， 馬振嗣， 等. 小容量注射劑可見異物影響因素分析和處理措施[J]. 亞太傳統醫藥， 2011， 7(9): 203-204.

[8] 余小亮. 質量風險管理技術在小容量注射劑可見異物檢查中的應用[J]. 機電信息， 2011， 299(17): 30-33.

[9] 沈紅賓. 小容量注射劑可見異物來源及控制方法[J]. 北方藥學， 2011， 8(7): 76-77.

（收稿日期：2012-03-28）