關于中藥注射劑的質量和安全性的探討

摘 要 中藥注射劑在我國臨床上應用廣泛。但是，隨著近年來有關中藥注射劑的不良反應報告日益增多，由其引發的安全性問題也受到了社會各界的廣泛關注。本文通過分析中藥注射劑的特點和發展現狀，以期為提高中藥注射劑的安全性提供可以借鑒的參考。

關鍵詞 中藥注射劑 安全性 不良反應

中圖分類號：R286; R288 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533(2012)13-0024-03

中藥注射劑在《中國藥典》中的定義是“藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑”。中藥注射劑可以說是我國獨創的新劑型，它的出現改變了中藥的傳統給藥方式，并在心血管疾病、抗腫瘤和抗感染治療方面取得了較好的療效[1]。近年來，隨著中藥注射劑的發展及在臨床上得到越來越廣泛的應用，其相關不良反應的報道也開始逐漸增多。例如，“魚腥草注射液”、“復方蒲公英注射液”和“復方丹參注射液”等多個中藥注射劑就曾因發生嚴重不良反應而被停止或暫停銷售與使用[2]，中藥注射劑相關安全性問題已引起社會各界的廣泛關注。本文希望通過分析中藥注射劑的質量和安全性，為完善中藥注射劑的質量標準和用藥安全提供一些參考。

1 發展歷史及現狀

中藥注射劑最早出現于20世紀40年代，八路軍野戰衛生部衛生材料廠研制的“柴胡注射液”是已知投入臨床應用的第一個中藥注射劑。臨床實踐表明，該藥對流行性感冒等病癥治療有顯著療效。20世紀50年代中期到60年代初期，上海等地研制出“茵梔黃注射液”、“板藍根注射液”等20余個品種，《中國藥典》1963年版二部也收載了2個中藥注射劑品種（作為西藥）。20世紀70年代后，全國研制成功并應用于臨床的中藥注射劑品種較多，除《中國藥典》1977年版一部收載了23個中藥注射劑品種之外，各省、市衛生部門還各自陸續制定了一些中草藥制劑規范及標準，內收集了大量中藥注射劑品種，僅見有資料報道的就達700余種[3]，但大部分為醫院自制制劑，現幾乎已全部淘汰。20世紀80年代中期至90年代，中藥注射劑研制再掀熱潮并取得了可喜的成果。1985年起實施的《藥品管理法》開始對中藥注射劑進行有效的規范管理；1998年頒布的《中藥注射劑研究技術要求》和2000年出臺的《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）》均更具體地規范了中藥注射劑的研制要求。目前，《中國藥典》2010年版共收載了5個中藥注射劑品種，分別為“止喘靈注射液”、“燈盞細辛注射液”、“注射用雙黃連”、“注射用燈盞花素”和“清開靈注射液”。《中國藥典》2010年版對所有中藥注射劑品種都增加了重金屬和有害元素限度標準，這對解決中藥注射劑的安全性問題將起到積極的作用。

2 不良反應

中藥注射劑克服了中藥傳統給藥方式的起效慢等缺陷，在臨床上應用廣泛且也取得了較好的療效。但是，近年來有關中藥注射劑的不良反應報道逐漸增多。2005年，“葛根素注射液”被暫停使用；2006年，“魚腥草注射液”等也因嚴重不良反應被暫停使用；2008年，黑龍江省完達山制藥廠生產的“刺五加注射液”被緊急通告暫停使用；2009年，“雙黃連注射液”又被通告暫停使用。隨著中藥注射劑相關負面報道的增多，中藥注射劑的安全性問題越來越受到社會各界的關注和重視。

國家藥品不良反應監測中心2010年中藥不良反應監測數據顯示，中藥注射劑在所有中藥制劑中出現的不良反應最多，占72.8%[4]，而目前中藥注射劑在中藥制劑中所占比例不足3%[5]。此外，中藥注射劑的不良反應以Ⅰ型變態反應速發型最為多見，常引起高熱、休克甚至因此危及生命[6]。

3 導致安全性問題的原因

3.1 藥材來源

中藥注射劑的原料以植物性藥材為主，而植物性藥材的產地、采收季節、藥用部位、貯藏時間和加工方法對其所含有效化學成分都有非常大的影響。同一品種的中藥材因生長環境及條件的不同（包括水中所含礦物質、空氣的相對濕度和土壤中所含微量元素的差異等），中藥材中的有效成分及其含量也不盡相同。中藥材中有效成分的含量直接與注射劑的療效有關。即使是同一中藥材，有效成分的含量也可能有較大的差異。中藥材的生產年限、收獲季節、藥用部位和加工方法的不同還會影響藥液的純度[7]，進而導致藥物不良反應[8]。因此，中藥材的選用是否恰當直接影響到中藥注射劑的內在質量及其臨床療效。

3.2 藥物成分

中藥注射劑多為復方制劑，成分非常復雜，其中未知的非定量成分也占一定比例。在我國當前有國家標準的109種中藥注射劑（共涉及143種中藥材）中，屬于復方制劑的有50種（占48.6%），其中原料藥3味以上的有34種（占31.1%）、超過5味的有16種（14.7%）、有的甚至多達12味。國際上的靜脈注射劑一般只有不到5種化學成分[9]，而我國的“魚腥草注射劑”含有的化學成分多達48種[10]，且可測成分只占其固含物的約20%，使得存在造成過敏反應物質的可能性甚高。換言之，中藥注射劑的成分越復雜，其提取純度、制備工藝、生產過程和質量等也就越難控制且更易出現藥品不良反應[7]。

3.3 生產工藝的影響

在現有生產工藝條件下，中藥材的來源不同，不同廠家、不同批次的中藥注射劑間的有效成分含量、雜質種類及含量也會有一定的差異。中藥注射劑成分復雜，其中不乏有導致機體過敏的物質，如制劑中所含動物和植物的蛋白、多肽、多糖等大分子物質以及添加劑和藥物本身在生產過程中發生氧化、還原、聚合等形成的雜質均可形成完全抗原，由此刺激機體免疫系統產生免疫應答反應、導致機體發生過敏反應。例如，“清開靈注射液”中水牛角提取物含有的蛋白就會激發某些敏感機體發生過敏反應[10]。另外，某些物質也可能直接使機體的肥大細胞脫顆粒、從而導致類過敏反應的發生，如一些中藥注射液中的助溶劑聚山梨酸酯（吐溫-80）便可導致類過敏反應[11]。動物過敏試驗發現，“雙黃連粉針劑”雖不會引起IgE抗體增加、但會顯著增加肥大細胞脫顆粒釋放的組胺和類胰蛋白等介質，從而導致類過敏癥狀的發生[12]。

3.4 質量標準不完善

中藥注射劑多為復方制劑，成分復雜，很難制定出客觀、完善的質量標準。目前，我國中藥質量標準并不完善，只能對其中所含個別成分進行定性、定量分析。例如，“清開靈注射液”所含藥效成分十分復雜，但其質量標準只要求進行總氮和總黃酮含量測定以及黃芩苷含量計算[7]。指紋圖譜的應用尚未強制實行和普及。對中藥含有的未知非定量成分如蛋白、鞣質、不溶性微粒等也沒有可行的標準。由于沒有完善的質量檢測標準，故不能對雜質成分的種類及含量進行有效的監控。目前，對中藥注射劑中部分非藥典品種使用原料的質量標準、化學成分、毒性大小等的基礎研究亦較薄弱，這也直接影響到中藥注射劑質量的穩定性和使用的安全性[13]。

3.4 患者個體的差異

患者個體差異也是造成中藥注射劑不良反應的一個重要因素。不同個體由于遺傳基因、體內代謝酶和免疫系統的差異，對藥物的反應也不同。既往有藥物過敏史的患者發生過敏反應的幾率更高。過敏體質患者發生過敏反應的幾率較無過敏史的患者高4～10倍[14]。另外，老年人臟器功能下降、嬰幼兒臟器發育不全，他們對藥物的代謝能力較低、機體耐受力不高，易發生中毒和過敏反應。

3.5 與輸液及其他藥物配伍的穩定性

中藥注射劑成分復雜，與其他藥品配伍時容易引起渾濁、變色和沉淀等現象，主要原因包括：混合后pH發生了變化；稀釋影響到助溶劑或穩定劑的作用，從而使藥物的溶解度改變、導致藥物分解或沉淀；陽離子藥物與陰離子藥物配伍，藥物有效成分被氧化或還原；藥物的溶解或溶膠狀態被破壞等[8]。中藥注射劑與其他藥物配伍不當不僅不能提高療效，而且會使藥效降低甚至毒性增加、引發藥物不良反應。例如，將“復方丹參注射液”加至低分子右旋糖酐注射液中靜脈滴注即常會引起過敏反應[15]。

4 提高安全性的有關建議

4.1 控制原料質量

中藥材的質量受產地影響較大，不同產地的中藥材所含成分及含量的差異很大。建議采用來自《中藥材生產質量管理規范》基地的中藥材或固定中藥材產地的方式控制原材料的質量，同時對處方中各中藥材采用指紋圖譜控制技術以保證原材料質量的可靠和穩定[16]。

4.2 提高工藝水平

目前納入國家標準的中藥注射劑大多采用水醇法、醇水法或蒸餾法等方法制得，所含成分為不甚清楚的混合成分，而復方中藥注射劑的有效成分和雜質的含量更難控制，安全性和有效性難以得到充分保證。近十幾年來，國內制藥行業發展很快，新方法、新技術、新設備不斷涌現。例如，超聲提取法、超臨界流體萃取法、加壓逆流提取法、超濾法、高速離心分離法、離子交換法和樹脂交換法等提取技術以及噴霧干燥、沸騰干燥和冷凍干燥等干燥技術都可用來改進中藥注射劑的制備工藝[17]。

4.3 完善質量標準

質量標準是中藥注射劑安全、有效的重要保障。由于中藥注射劑的化學成分復雜，加上中藥材來源和生產工藝的差異，給嚴格控制中藥注射劑的質量標準帶來了一定的實際困難。但《中藥、天然藥物注射劑基本要求》中已經明確提出，復方中藥注射劑總固體中結構明確成分的含量應不低于60%、所測成分應不小于總固體的80%、經質量研究結構明確的成分在指紋圖譜中得到檢驗的應超過90%。目前，我國對中藥注射劑的要求檢查項目已達10多個，并且提出了與國際接軌的特征圖譜要求。例如，《中國藥典》2010年版中收載的“雙黃連注射液（凍干）”將指紋圖譜納入了檢查項目，使之質量標準提高了一大步。引入指紋圖譜、增加可控指標、提高產品的穩定性和安全性是進一步完善中藥注射劑的質量標準的方向和目標。

4.4 增強預防意識

醫務人員應在用藥前仔細詢問患者是否有藥物過敏史，必要時可對過敏體質患者進行皮試。對有明確過敏史或肝、腎功能不全患者應慎用中藥注射劑。在臨床使用中藥注射劑的過程中，應加強對患者的監護，一旦發現發生過敏反應或其他不良反應必須立即停藥并進行對癥處理或搶救。增強臨床監護意識是提高用藥安全的重要措施，同時也可及時處理臨床用藥后出現的不良反應。

4.5 合理、安全用藥

中藥注射劑應當嚴格按照藥品說明書規定的適應證和給藥途徑用藥，任何超出說明書規定的用藥都有潛在的危險。此外，醫務人員應盡量減少、避免不必要的聯合用藥，特別是藥品說明書中提及的配伍禁忌和已被報道可引起嚴重不良反應的配伍，以消除隱患。

5 結語

中藥注射劑是傳統中藥與現代制劑技術相結合產生的中藥劑型，是我國中藥現代化的創新成果。中藥注射劑通過血管給藥的方式大大提高了中藥對人體的有效供給和生物利用率，進而提高了功效。雖然目前中藥注射劑的安全性問題比較突出，但隨著指紋圖譜的廣泛應用和現代提取技術的發展，相信在通過充分的科學研究提高生產工藝水平和完善質量標準后，我國一定能夠將中藥注射劑的安全性問題控制在合理的范圍內，從而使中藥注射劑得到更健康、持續的發展，推動中藥現代化的建設。

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（收稿日期：2012-06-14）