第一個采用OROS控釋技術的非典型抗精神病藥物

【關鍵詞】OROS控釋技術；帕利哌酮緩釋片

強生制藥公司研發的帕利哌酮緩釋片（paliperidone ER，芮達），是目前第一個也是唯一一個采用了OROS滲透泵控釋技術（Osmotic-controlled Release Oral delivery System）的口服非典型抗精神病藥物。

1藥物結構與制劑

帕利哌酮作為非典型抗精神病藥利培酮的主要活性代謝產物，在結構上與其相差一個羥基，屬于苯異惡唑類衍生物。強生公司采用OROS滲透泵控釋技術成功開發了帕利哌酮的控釋制劑-帕利哌酮緩釋片（Paliperidone Extended-Release Tablets）。OROS技術利用滲透壓作為驅動力，使得藥物能在延長的時間段內以可控的速率調整和釋放藥物。這個釋放系統外觀像一個膠囊型片劑，內有三層具滲透活性的核心，被一層包衣和半滲透性膜包裹。三層核心中，有兩層藥物層，內含藥物和賦型藥，和一層壓力層，內含滲透性活性成分。在片劑的底部有兩個激光節流孔。在腸胃道內水很快將包衣破壞，水被吸收透過半滲透性膜，膜通過控制水進入片劑核心的速度來控制藥物的釋放速度。片劑內兩層藥物層的藥物濃度不同，第一層濃度低，第二層藥物濃度高。當藥物層被水化混合后，核心親水性的聚合體經水化和膨脹，形成一個含帕利哌酮的凝膠，藥片內的濃度梯度變成一個連續的濃度水平，然后被推出片劑底部的節流孔。這種恒速釋放保證了藥物在給藥后的24小時內逐漸穩定的釋放出來。藥物穿過腸道時，片劑成分中無生物活性的物質不發生變化，它和不溶解的核心部分以藥殼形態被排泄到糞便中^[3]。這種獨特的釋放機制決定了它的某些藥理學特性、藥代動力學和臨床療效等方面與利培酮及其他第二代抗精神病藥物有所不同。

2藥理學

2.1藥效學帕利哌酮的作用機制尚不明確。作為利培酮的主要活性代謝產物，帕利哌酮的受體作用機制和利培酮相似，是一個中樞性多巴胺D2受體和5-HT2A受體拮抗劑^[3]，同時還對α1–和α2–腎上腺素能受體和H1–組胺受體有拮抗作用。帕利哌酮對毒蕈堿樣膽堿能受體或者β1–和β2–腎上腺素能受體沒有親和性。（+）–和（-）–帕利哌酮對映異構體在體外研究中發現其含量和特性相似。

Karlsson等通過PET研究了7例健康志愿者服用帕利哌酮后血藥濃度及D2受體占有率情況。其中三例服用帕利哌酮速釋片1mg，四例服用帕利哌酮緩釋片6mg，兩者的平均血藥濃度和達峰時間分別為6.02ng/ml、11.3ng/ml，4.2h、24.1h。速釋片組在給藥2.5小時后，D2受體平均占位率為48%，緩釋片組給藥后，在22小時和46小時D2受體平均占位率分別為64%和53%。當D2受體占位率達到50%時，速釋片組和緩釋片組的表觀平衡解離常數KDapp（當目標受體占位率達到50%時的血藥濃度）計算值分別為6.4ng/ml和4.4ng/ml。當要求D2受體占位率在70%-80%這一區間時，速釋片組相應的血藥濃度為15-25ng/ml，而緩釋片組只需10-17ng/ml。基于薈萃分析，帕利哌酮速釋片相比與緩釋片，D2受體占位率的波動高達6倍多。

2.2藥代動力學單劑量服用帕利哌酮緩釋片之后，血漿中帕利哌酮濃度穩定升高，大約在服藥24小時到達峰濃度（Cmax）。在推薦的臨床劑量范圍內（3-12mg），給藥后帕利哌酮藥物代謝動力學呈劑量依賴性的線性藥代動力學，終末消除半衰期約是23小時，多數受試者在大約在4-5天內達穩態血藥濃度。

3臨床療效

帕利哌酮緩釋片的臨床療效已經在急性精神分裂癥患者的預防和治療中進行了評價，見表1，每項研究設計都遵循隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組和多中心的原則。