骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進(jìn)展

【摘要】目前，隨著我國老年人人口增多，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率逐年升高，由骨質(zhì)疏松癥所致的骨痛和骨折直接影響了中老年人的生存質(zhì)量。本文總結(jié)分析骨質(zhì)疏松癥藥物治療研究的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】骨質(zhì)疏松癥；骨吸收抑制劑；異黃酮；骨礦化藥物

1骨吸收抑制劑

1.1雌激素類藥物雌激素缺乏是引起絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要原因，雌激素可以有效預(yù)防絕經(jīng)婦女骨質(zhì)疏松癥。雌激素能促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制成骨細(xì)胞凋亡。長期應(yīng)用雌激素可能導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、心肌梗塞、深靜脈血栓形成、肺栓塞等心腦血管病，有研究表明口服標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素能夠明顯的增加骨密度和降低骨轉(zhuǎn)化，而且不增加子宮內(nèi)膜的過度增生和靜脈血栓形成的危險(xiǎn)。但尚待進(jìn)一步研究。目前常雌孕激素合用，孕激素不僅能對抗雌激素的子宮內(nèi)膜增殖作用，同時(shí)可抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的作用。

1.2選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑是人工合成的非激素制劑，可以選擇性的與不同組織的雌激素受體結(jié)合，對不同的組織雌激素受體表現(xiàn)出不同的激動或抑制作用，從而產(chǎn)生類雌激素或抗雌激素作用，其根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，在組織中發(fā)揮不同的生物效應(yīng)。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對骨、脂肪代謝和腦組織具有雌激素激活作用，而對乳腺和子宮則具有雌激素拮抗作用^[1]。因此其治療效果和雌激素相似而沒有潛在的乳腺、心臟上的副作用，臨床常用的是他莫昔芬和雷洛昔芬。

1.3雙膦酸鹽類雙膦酸鹽是抗骨吸收的一種人工合成藥。它能緊密地吸附在羥磷灰石的表面，在體內(nèi)和體外均顯示出強(qiáng)的抑制骨吸收作用。其特點(diǎn)是減少破骨細(xì)胞的數(shù)量，抑制破骨活動，阻斷病理性骨溶解，對抗癌癥引起的高血鈣癥，但無抗癌作用。其抗骨吸收的機(jī)制可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①直接改變破骨細(xì)胞的形態(tài)學(xué)，從而抑制其功能；②與骨基質(zhì)理化結(jié)合，直接干擾骨吸收；③直接抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生；④雙膦酸鹽與骨的羥磷灰石結(jié)合后，羥磷灰石被溶解成“無定型”磷酸鈣和“無定型”磷酸鈣轉(zhuǎn)變成羥磷灰石的雙向過程均被抑制。但當(dāng)其一旦結(jié)合進(jìn)骨基質(zhì)后，在骨吸收活動期也能被破骨細(xì)胞攝取，進(jìn)入細(xì)胞的雙膦酸鹽引起一系列生化反應(yīng)如減少乳酸的產(chǎn)生，抑制溶酶體酶、焦磷酸酶的活性以及前列腺素和蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致破骨細(xì)胞“麻痹”。其不僅可以預(yù)防和治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及制動引起的骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、炎性骨病等；還可用于糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素及肝素等引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。一般采取低劑量連續(xù)給藥，或者采用間歇周期給藥。

1.4降鈣素降鈣素是一種由32個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽激素，由甲狀腺C 細(xì)胞分泌。目前常用的有鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素和豬降鈣素（ pCT） 。以前2者最為常見。對高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者腰背痛效果尤其好。是治療這類患者的首選治療藥物。其具體作用是^[2]：①高鈣血癥時(shí)，CT 分泌增加，抑制骨鈣釋放入血液和細(xì)胞外液，但血鈣仍繼續(xù)進(jìn)入骨內(nèi)，導(dǎo)致血鈣降低。②直接與其在破骨細(xì)胞的受體結(jié)合， 刺激產(chǎn)生cAMP，再激活蛋白激酶。短期內(nèi)抑制破骨細(xì)胞活性，長期則抑制破骨細(xì)胞增殖，減少其數(shù)量，從而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換。③抑制腎臟近曲小管對鈣、磷的重吸收，使尿鈣、磷排泄增加，血鈣、磷降低，同時(shí)增加鈉、鎂和氯的排泄。有研究表明CT的作用會逐漸減弱甚至消失。因此對高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者可間歇性給予CT，而對正常或低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥患者則應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用骨形成促進(jìn)劑。

1.5異黃酮及其衍生物異黃酮是一種植物雌激素，結(jié)構(gòu)與雌激素相似，具有雌激素樣效應(yīng)而無明顯雌激素樣副作用，對骨質(zhì)疏松癥具有確切的防治作用。其主要存在于大豆及其制品中，俗稱大豆異黃酮。可用于絕經(jīng)后婦女和老年性骨質(zhì)疏松，對維持骨的柔韌性也具有一定作用，可避免或減少骨折的發(fā)生

2骨形成促進(jìn)劑

2.1甲狀旁腺素甲狀旁腺素是由甲狀旁腺細(xì)胞分泌的參與骨代謝及骨轉(zhuǎn)換的重要激素之一，由84 個(gè)氨基酸殘基組成，PTH可與受體結(jié)合，通過活化cAMP 依賴的蛋白激酶A 及鈣離子依賴的蛋白激酶C 信號傳導(dǎo)途徑發(fā)揮生物作用。既有成骨作用，又有破骨作用。間歇給藥PTH 可以增加小梁骨，改良小梁骨和骨皮質(zhì)微結(jié)構(gòu)參數(shù)，從而促進(jìn)骨形成，使骨量增加。有研究表明睡前給予PTH 加補(bǔ)鈣的方法治療效果較好^[3]。

2.2他汀類藥物他汀類藥物可抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制甲羥戊酸。而甲羥戊酸可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2）基因的啟動子^[4]。從而能刺激骨形成、增加骨密度，恢復(fù)骨骼微細(xì)結(jié)構(gòu)、增加骨強(qiáng)度，使骨更強(qiáng)健，降低骨折發(fā)生率。

3骨礦化藥物

3.1鈣劑鈣劑治療骨質(zhì)疏松已經(jīng)有多年的歷史，這類藥物能抑制甲狀旁腺激素（ PTH） 的過渡分泌，促進(jìn)骨的形成和保持骨骼強(qiáng)度，使骨質(zhì)疏松的癥狀減輕。鈣入量不足可降低骨峰值和隨衰老所致的骨量丟失，因此補(bǔ)鈣對所有患者都是很重要的。

3.2維生素D及其衍生物活性維生素D藥物可促進(jìn)鈣的吸收，并可協(xié)同PTH、降鈣素的作用，使舊骨釋放磷酸鈣，提高血鈣、血磷的濃度，促進(jìn)骨鈣化和骨細(xì)胞功能。常作為輔助治療。

4中藥

中醫(yī)藥認(rèn)為腎虛、脾虛是原發(fā)性骨質(zhì)疏松的主要原因，其治療多以補(bǔ)腎壯骨、健脾益氣、活血通絡(luò)為主。總之，臨床上根據(jù)病人的不同體質(zhì)，不同病因，合理應(yīng)用各種藥物，預(yù)防和治療并重才能有效治療骨質(zhì)疏松癥。

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