克林霉素磷酸酯的合成工藝

【摘 要】我國是克林霉素磷酸酯的使用大國，2011年我國對克林霉素磷酸酯原料藥的需求量為8~10噸，預計2012年可達到12噸，2013年為15噸。所以，對克林霉素磷酸酯的合成工藝進行有效的研究，具有較重要的現實意義。本文結合筆者工作經驗，就克林霉素磷酸酯的合成工藝進行了深入的探討，具有一定的參考價值。

【關鍵詞】克林霉素磷酸酯；合成工藝；合成路線

0.前言

克林霉素磷酸酯是一種新型半合成廣譜抗菌類藥物，目前國內外有多家生產，產品暢銷國內外。例如克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液臨床主要用于治療敏感的革蘭陽性菌引起的感染疾病：扁桃體炎、化膿性中耳炎、鼻竇炎等；急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、肺膿腫和支氣管擴張合并感染等；軟組織感染、癤、痛膿腫、蜂窩組織炎、創傷和手術后感染等；泌尿系統感染：急性尿道炎、急性腎盂腎炎、前列腺炎等。還用于厭氧菌引起的各種感染性疾病：膿胸、肺腫、厭氧菌性肺病；皮膚和軟組織感染；腹腔內感染：腹膜炎、腹腔內膿腫；女性盆腔及生殖器感染：子宮內膜炎、非淋球菌性輸卵管及卵巢膿腫、盆腔蜂窩組織炎及婦科手術后感染等。該藥的不良反應主要為胃腸道反應、過敏反應，也可出現肝功能異常、腎功能異常等。2003年12月，國家藥品不良反應監測中心曾發布信息通報，提示克林霉素注射液可引起嚴重不良反應，提醒醫生嚴格掌握適應癥，避免不合理使用。我國是克林霉素磷酸酯的使用大國，2011年我國對克林霉素磷酸酯原料藥的需求量為8~10噸，預計2012年可達到12噸，2013年為15噸。所以，對克林霉素磷酸酯的合成工藝進行有效的研究，具有較重要的現實意義。

1.合成路線

在克林霉素磷酸酯的合成中，在2位羥基酯化前必須對3、4位羥基進行保護，可分別形成亞芳基和亞丙基化合物進行保護。我們以克林霉素醇化物為原料，2，2-二甲氧基丙烷作保護劑，對甲基苯磺酸作催化劑，丙酮作溶劑，室溫反應制得丙叉克林霉素。在反應完的后處理過程中，該文獻用50g/LNaHCO3溶液中和，溶液分層不清，無水Na2SO4干燥時間長，NaHCO3用量大。

我們通過實驗摸索，改用5% Na2CO3溶液進行中和，分層快，易于干燥，以克林霉素醇化物計，丙叉克林霉素的收率比文獻提高3%，含量達85%以上。磷酰化反應是(1)的合成中非常關鍵的一步，反應必須在無水條件下進行。其中磷酰化試劑POCl3必須新蒸、澄清。我們參照文獻[2]，加入三乙胺作縛酸劑，以吡啶作溶劑，控制反應在較低溫度下(10℃以下)進行以減少副產物的生成。反應畢，加入氯仿沉淀生成的氯化納，然后參照文獻[3]，將該磷酰化化合物在稀鹽酸中加熱水解，脫去保護基團并使-OPOCl2水解生成-OPO(OH)2，水解溶液過強酸性離子交換樹脂進行精制，以體積分數為2%氨水梯度洗脫形成銨鹽，中和，減壓濃縮，重結晶得克林霉素磷酸酯，總收率60.8%。

2.實驗部分

采用島津LC-3A型的液相色譜儀和天津儀器廠生產的熔點儀。選用由常州第二制藥廠生產的克林霉素醇化物。所有原料規格，除去對甲基苯磺酸均為工業級，而對甲基苯磺酸為試劑級。

2.1克林霉素2的合成

在250ml干燥的三頸瓶中通入氮氣加以保護，同時再加入100ml 1，2-二氯乙烷和20ml 的DMF，在將其溫度冷卻至0℃左右，就可以邊攪拌，邊滴加POCl3，大概20ml左右。然后，分批加入鹽酸林可霉素120g，在冰浴下保溫大概30分鐘左右將三頸瓶內的溫度有效地控制在10℃左右進行一小時的反應。在這個反應之后，再采取一小時的室溫反應，然后慢慢對其加熱升溫，每小時升溫5~6℃，直到10小時左右，三頸瓶內的溫度達到65~70℃，再進行十個小時的保溫反應，最后將其冷卻至室溫。

2.2克林霉素醇合物3的合成

克林霉素2的合成完成之后，我們將其反應液及時地轉移至500ml容量的燒杯中，第一步是冰浴冷卻，在充分冷卻之后，可以邊攪拌，邊滴加NaOH溶液(質量分數設為18%)，一直到反應用的酸堿值pH達到 10~11。然后再將這些反應液轉移到分液漏斗中， 合并有機相， 用乙酸乙酯(40ml×3)萃取水相，然后再用飽和食鹽將水相洗至中性，干燥濃縮至干，加入70ml乙酸乙酯，冷卻抽濾，析出白色固體.得到熔點為142~144℃，收率為92%的白色克林霉素醇合物321g。

2.3環狀原酸酯4的合成

將20g克林霉素醇合物3和200ml丙酮，在攪拌30分鐘之后一起加入到500ml三頸瓶中，慢慢地向500ml三頸瓶滴加原甲酸三乙酯，在達到40ml之后，停止滴加，然后在室溫的溫度下不斷攪拌，讓其充分反應18~24小時之后再用150ml水溶解進行過濾，10ml二氯甲烷作為濾餅用， 靜置分層，分出有機相，合并有機相， 用無水Na2SO4干燥水相，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相，減壓濃縮之后，即可得到環狀原酸酯4。

2.4磷酰化物5的合成

原料采用三乙胺40ml， 二氯甲烷350ml，在反應冷卻之后緩慢滴加三氯氧磷8.5ml，在室溫下進行1h的保溫， 靜置分層，分出有機相， 合并有機相， 用無水Na2SO4干燥水相，用二氯甲烷(30ml×3)萃取水相，即可得到磷酰化物5。

2.5克林霉素磷酸酯6的合成

用二氯甲烷溶解上述粘稠狀物質，然后再將其用稀鹽酸調，滴入到10℃的冷水中，然后再進行升溫水解4個小時，水解結束后， 加入無水乙醇100ml、無水乙醇50ml、減壓濃縮反應液20ml，共沸攪拌，然后再進一步靜置冷卻析晶，烘干過濾，得到克林霉素磷酸酯6，總收率81%。

【參考文獻】

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［２］李利，吳磊，蔣莉娟.克林霉素磷酸酯的合成[J].安徽化工，2000，(06):136-139.

［３］張建業，劉玉坤，可鈺，鄒大鵬，劉宏民.HPLC分析法在克林霉素磷酸酯合成工藝中的應用[J].化學研究，2005，(02):105-108.

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