多種藥物聯合治療復發性流產合并抗磷脂抗體綜合征患者的效果

蘭玲

福建省婦幼保健院·福建醫科大學婦兒臨床醫學院 (福建福州 350000)

復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是指連續發生2次或2次以上的自然流產，是臨床常見的妊娠并發癥。有研究表明，生殖系統異常、遺傳、內分泌異常等因素均可引發RSA[1]。該病的發生率為0.4%～0.8%，其中約50%的RSA患者為不明原因復發性流產(unexplained recurrent spontance abortion，URSA)[2]。而部分RSA患者同時合并抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)。RSA合并APS是一種以反復發作的血栓形成和流產為主要特征的臨床綜合征。對于RSA合并APS患者，臨床多采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松三聯藥物治療。但由于RSA患者存在較大的個體差異，部分患者的治療效果并不理想，因此需尋找其他藥物聯合應用。達肝素鈉注射液屬于低分子肝素的一種，可在保護胎盤發育的同時影響滋養層細胞的增生，對提高妊娠成功率具有促進作用[3]。本研究主要探討阿司匹林+羥氯喹+潑尼松+達肝素鈉注射液治療RSA合并APS患者的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年10月在我院接受治療的140例RSA合并APS患者為研究對象，根據治療方法的不同將其分為對照組(75例)和試驗組(65例)。對照組年齡16～43歲，平均(29.45±3.74)歲；流產次數2～5次，平均(3.27±0.61)次。試驗組年齡17～43歲，平均(29.78±3.65)歲；流產次數2～5次，平均(3.14±0.58)次。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者及其家屬均知曉研究內容并簽署知情同意書。

納入標準：符合《復發性流產診治的專家共識》[4]中RSA相關診斷標準；自然流產2次或2次以上，無活產史；確診為合并APS[5]；具有良好的表達和交流能力，對本研究高度配合。排除標準：合并內分泌異常；存在凝血功能障礙或免疫功能異常；因感染等其他原因導致流產。

1.2 方法

對照組采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松三聯藥物治療：給予患者阿司匹林腸溶片(辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20113013，規格：100 mg×30片)口服，劑量為100 mg/次，1次/d；硫酸羥氯喹片(上海上藥中西制藥有限公司，國藥準字H19990263，規格：0.2 g×10片/盒)口服，劑量為0.2 g/次，1次/d；醋酸潑尼松片(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H41020636，規格：5 mg×100片)口服，10 mg/次，早、晚各1次。

試驗組在對照組基礎上聯合達肝素鈉注射液進行治療：給予患者達肝素鈉注射液(德國Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注冊證號H20170040，規格：0.2 ml︰2 500 IU)皮下注射，劑量為5 000 U/次，1次/d。

兩組均持續治療12周，且整個治療過程中均未使用其他療效類似藥物。

1.3 評價指標

(1)妊娠結局：比較兩組治療后的妊娠成功率，其中，妊娠時間≥7個月或分娩活嬰為妊娠成功。(2)凝血功能及免疫細胞因子：于治療前后采集患者空腹全血標本，采血部位為上肢淺靜脈，分別使用藍色枸櫞酸鈉抗凝管采集2 ml全血樣本用于凝血功能檢測、黃色促凝膠管采集3～4 ml全血樣本進行生化免疫學檢測(黃管需在室溫下靜置至有血清析出)；隨后將標本置入離心機(上海啟前電子科技有限公司，QQM50)以3 500 r/min離心處理10 min，采用PUN-2048A半自動凝血分析儀(北京普朗新技術有限公司)檢測活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FBG)、D-二聚體水平，采用貝克曼AU5800全自動生化免疫分析一體機以及配套試劑盒上機檢測轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、干擾素-γ(interferon-γ，IFN-γ)、白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)及白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)水平。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 妊娠結局

治療后，試驗組妊娠成功率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療后的妊娠成功率比較

2.2 凝血功能

治療前，兩組APTT、FBG及D-二聚體水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組APTT、FBG及D-二聚體水平均低于治療前，且試驗組FBG及D-二聚體水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，試驗組APTT雖低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后的凝血功能比較

2.3 免疫細胞因子

治療前，兩組TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后的免疫細胞因子水平比較

3 討論

RSA的發生與環境因素、心理因素、不良生活習慣以及營養不均衡等因素有關。目前，臨床上約有50% RSA患者的流產誘因不明[6]。而由于反復流產產婦自身心理壓力及焦慮情緒不斷累積，可導致內分泌失調、神經遞質釋放異常，對機體造成負面影響，此種情況下再次流產的發生風險也會相應增加，從而陷入惡性循環[7]。有研究表明，采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松三聯治療對提高RSA患者的妊娠成功率具有顯著的效果[8]。但由于患者之間存在個體差異，部分RSA患者接受三聯治療的效果欠佳。而當RSA合并APS時，患者臨床表現為反復出現靜脈或動脈血栓。若病情持續發展，則會累及中樞神經系統、腎、肺及心臟等重要器官。在APS患者中，約50%會發生習慣性流產。流產通常發生在妊娠中后期，主要由胎盤血管血栓形成、胎盤梗死導致胎盤功能下降所致。其中，微血管血栓形成是導致胎盤灌注功能不良的影響因素之一，因此，尋找一種針對性藥物十分必要。達肝素鈉注射液是一種含有達肝素鈉的抗血栓劑，對于治療急性深靜脈血栓具有良好的效果。

本研究結果顯示，治療后，試驗組妊娠成功率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明聯合使用達肝素鈉注射治療能夠有效提高復發性流產患者的妊娠成功率。其原因為，常規抗凝治療能夠有效降低血栓形成風險，改善血流灌注，為胎兒提供更佳的營養供給，在此基礎上聯合使用肝素注射治療可影響滋養層細胞的發育能力，從而對胚胎發育起到保護作用[9-10]；此外，達肝素鈉注射液輔助三聯藥物治療還可降低循環免疫復合物沉積，對胎盤血管的微循環發揮改善作用，可更好地控制流產風險，提高妊娠成功率。

FBG是參與凝血、止血過程的重要纖維蛋白，能夠促進血小板聚集，增加血液黏滯性以及外周阻力；D-二聚體作為一種纖維蛋白產物，在體內出現升高說明機體存在明顯的高凝狀態和繼發性的纖維蛋白溶解亢進。本研究結果顯示，治療后，兩組APTT、FBG及D-二聚體水平均低于治療前，且試驗組FBG及D-二聚體水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，試驗組APTT雖低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，說明聯合使用達肝素鈉注射治療能夠有效調節患者凝血功能，適當延長凝血時間，但不會因抗凝作用影響患者受創時的正常止血功能。其原因為，達肝素鈉注射液可直接作用于凝血因子X，抵抗Xa活性，同時可阻斷內源性以及外源性凝血途徑；該藥物還能和抗凝血酶Ⅲ結合，并增強后者對凝血因子活性的抑制作用，尤其對凝血因子Ⅱ的抑制作用十分顯著，能給發揮良好的抗凝效果；此外，達肝素鈉注射液對機體病理狀態下血小板聚集、纖維蛋白原的影響相對輕微，具有較高的安全性。因此，本研究中試驗組的血液循環得到了較好的激發，繼而使胎盤因血栓形成、功能減退而引發的流產風險相應降低。

TGF-β、IFN-γ在機體炎癥反應、組織修復以及免疫功能的調節上具有重要作用；IL-4及IL-10則參與B細胞的增殖，促進抗體產生[11-12]。本研究結果顯示，治療后，兩組TGF-β、IFN-γ、IL-4及IL-10水平均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，說明肝素鈉的聯合使用能有效緩解機體APS患者機體的過敏以及炎癥癥狀。其原因為，達肝素鈉注射液可以參與抑制緩激肽的合成，從而緩解機體免疫系統的過度應激反應，進而消除腫脹以及炎性反應。朱建波等[13]學者研究認為，低分子肝素鈉可通過阻斷IL-6的合成途徑降低全身炎性反應，從而幫助患者清除體內不必要的免疫應激反應，幫助免疫細胞和組織恢復正常功能狀態，有效調節內環境穩態，降低TGF-β、IFN-γ、IL-4以及IL-10水平。

綜上所述，采用阿司匹林+羥氯喹+潑尼松+達肝素鈉注射液治療RSA合并APS患者的療效顯著，可有效提高患者的妊娠成功率，改善機體凝血功能，促進機體免疫細胞因子恢復。