醫用放射性核素生產現狀和主要問題

李明起，鄧啟民，程作用，李茂良

(1．成都云克藥業有限責任公司，成都 610041；2．成都放射性藥物工程技術研究中心，成都 610041)

非動力核技術(包括放射性核素和輻射技術的應用)已廣泛應用于工業、醫療衛生、農業、環境保護、科研、勘探和公共安全等領域，推動國民經濟和社會發展。非動力核技術應用的發展除加速器(作為輻射源)的研制和應用外，還有醫用放射性核素的研制、生產和應用[1]。本文簡要介紹我國放射性核素生產應用現狀和發展中的主要問題，并提出建議，以期促進我國非動力核技術的推廣應用。

1 國際放射性核素生產現狀

放射性核素的來源主要包括：核反應堆生產，加速器生產，從核燃料后處理廢液中分離提取。至2011年，全球共有672座研究堆，目前仍在運行的研究堆有232座[2]。醫用同位素生產研究堆共94座，其中常規反應堆、高通量堆、快中子堆分別為86、7、2座；從事放射性藥物制備回旋加速器[2]>650臺，生產PET用放射性藥物的加速器>3 000臺，從事放射性核素生產13臺，分離設施21臺。

1.1 核反應堆生產放射性核素

核反應堆生產放射性核素是主要途徑，大部分放射性核素利用多用途研究堆生產，5 MW以上功率的多用途研究堆只有約50座，而5 MW以下的低功率研究堆生產放射性核素品種和數量十分有限，只能滿足生產國國內需求。可大規模生產放射性核素的多用途研究堆僅有30余座。可用于生產高比活度放射性核素(如60Co、192Ir、153Gd、89Sr、188W、63Ni、117mSn等)的高通量堆有美國橡樹嶺國立實驗室的HFIR和愛達荷國立工程實驗室的ATR，俄羅斯的SM-3和MIR/M1及比利時的BR-2，國內有中國核動力研究設計院的高通量工程實驗堆(HFETR堆)和中國原子能科學研究院的中國先進研究堆(CARR)，快中子堆主要用于89Sr生產。另外僅有美國和俄羅斯用高通量堆生產提供超鈾元素252Cf[3]。

目前反應堆生產的主要放射性核素有三十多種(99Mo、99Tcm、131I、125I、198Au、51Cr、113Sn、117mSn、32P、35S、186Re、188Re、89Sr、165Dy、166Ho、153Sm、14C、3H、85Kr、133Xe、90Sr、90Y、137Cs、60Co、192Ir、170Tm、177Lu、153Gd、152Eu、125Sb、63Ni、169Y、47Sc、75Se、55Fe、59Fe、191Os)，其中醫學上用得最多的是99Mo和131I。99Mo和99Mo /99Tcm發生器的年銷售額超過4億美元，由于世界99Mo供應的短缺及PET藥物的迅速發展，99Mo的用量近年來呈穩定趨勢；99Mo主要由加拿大生產提供，其供貨量約占全世界的80%，用于99Mo等醫用放射性核素生產的多用途研究堆列于表1。131I主要用于治療，約占核醫學治療藥物的90%，年銷售額4億美元；隨著131I標記單克隆抗體治癌藥品陸續投放市場，131I的使用量將迅速增加。反應堆生產的放射性核素用于治療骨轉移癌89Sr和125I，其用量增長迅速。工業用放射性核素主要有60Co(輻照源)，年需求量超過111 PBq，主要由加拿大的CANDU堆生產提供；192Ir無損探傷源在工業上應用非常廣泛，主要利用高通量反應堆生產提供。

多用途研究堆大多數是20世紀50—60年代建造，大部分面臨退役；雖然印尼、韓國和澳大利亞已建成投產三個堆(GASMPR，30 MW；HANRARO，30 MW；OPAL，20 MW)，但放射性核素產量有限，只能滿足本國的需要。改造現有的反應堆設施延壽運行是當務之急，如國際99Mo主要提供者加拿大的NRU堆早已到達退役年限，但停止99Mo的生產將嚴重影響全世界核醫學的用藥，致使全世界許多患者健康受損，因此加拿大政府行政干預暫時恢復99Mo的生產供貨。但舊堆改造后的壽命不能確定，壽期有限，如法國正在建設一座高通量工程實驗堆(JHR)，主要用于反應堆材料輻照。建設新堆投資大、周期長，面臨技術風險，如加拿大Nordion公司的NRU反應堆即將退役，投資建造兩座10 MW的新堆MAPLE-1和MAPLE-11以及放射性核素生產相關設施，原計劃2002年投產，但因技術問題，最終停止了該項目。因此在一定時期內放射性核素生產供應，特別是短壽命醫用放射性核素(如99Mo、131I 等)的供應成為急待解決的問題。

1.2 加速器生產放射性核素

利用加速器主要生產缺中子放射性核素，在核醫學方面用的較多的是18F、11C、123I、201Tl和67Ga,臨床的應用發展迅速，加速器研發與生產、生產靶制備、核素提取關鍵技術和應用成為研究熱點，尤其是配合計算機技術實現整個過程的自動化、遙控化成為發展趨勢。PET專用小加速器主要用于18F、15O、13N和11C等短壽命正電子核素的生產，近年來得到了快速發展，全世界PET的數量已超過了6 000臺，配套專用小加速器超過3 000臺。201Tl主要用于心肌顯像，年銷售產值達3.5億美元。67Ga主要用于腫瘤診斷，年銷售產值達0.5億美元。123I、111In、82Sr、103Pd等在核醫學上有一定用途，其中103Pd作為放射性密封籽源用于治療前列腺癌等有一定發展前景，但與反應堆產125I放射性密封籽源相比缺乏競爭力。另外，57Co、109Cd等加速器產放射性核素作為儀表用源有一定的市場。

表1 世界上用于生產99Mo主要多用途研究堆

1.3 分離提取放射性核素

放射性核素分離設施主要用于從乏燃料中提取90Sr、137Cs、147Pm等裂變產物和241Am、239Pu等超鈾元素，美國和俄羅斯擁有大型電磁分離器，可分離提供多種穩定核素作同位素生產的濃縮靶材料。

一些短壽命放射性核素，特別是常用短壽命醫用放射性核素如99Tcm、113Inm、90Y、188Re、68Ga等，可利用反應堆產或加速器產母體核素制備的核素發生器獲得。

2 放射性核素生產現狀和主要問題

2.1 我國放射性核素生產和應用現狀

20世紀60—70年代，131I和32P等醫用放射性核素可由中國原子能研究院的101堆生產提供，但高活度的99Tcm發生器、113Inm發生器、高比活度的60Co治療源、192Ir無損探傷源、大量的工業輻照源等完全從國外進口。20世紀80年代初，中國核動力研究設計院的高通量工程實驗堆建成并投入高功率運行。先后有中國核動力研究設計院研制成功了高比活度的凝膠型99Tcm發生器，中國原子能研究科學研究院研制成功了裂變型99Tcm發生器，各占大約一半國內市場，基本停止了國外進口，同時131I等常用醫用放射性核素的產能基本滿足國內核醫學發展需求。另外高比活度60Co、192Ir等放射性核素的生產基本滿足國內醫療源和工業無損探傷源的需求，同時60Co工業輻照源生產也形成了一定規模，支持了我國輻照加工業的發展[4-5]。

21世紀初，我國放射性核素生產和應用發生了變化，一些生產單位進行了改制，先后成立了股份制公司或有限責任公司，生產和經營有一定發展，產值也有了提高，但國產放射性核素的品種和產量卻越來越少了，2008年后國內放射性核素生產幾乎全部停止，放射性核素產品依賴進口，其售價成倍攀升。在99Tcm發生器方面，凝膠型99Tcm發生器已停止生產供貨，裂變型99Tcm發生器全部從國外進口99Mo母液制備，113Inm發生器也極少量供貨。同時工業用60Co、192Ir醫療源，60Co工業輻照源、192Ir無損探傷源的價格也大幅提高。由于醫用放射性核素供不應求，特別是短壽命的醫用放射性核素緊缺，影響患者疾病診斷治療和我國核醫學的正常用藥和健康發展。工業用60Co輻照源的生產供應因秦山三期核電站安排了60Co輻照源的生產，年產量計劃為185 PBq，緩解我國60Co放射性核素的應用問題。

目前我國臨床用放射性藥物品種與國外大致相同，但缺少自主知識產權[6]。國產放射性短缺影響我國核醫學的發展。相關部門未考慮放射性藥品的特殊性而要求按照普通化學藥物的標準開展研究、申報，極大地增加了新藥開發的難度，研制周期長，前期投入大，市場小，由于長期沒有單位申報放射性新藥，負責放射性新藥研制復核的中國食品藥品檢定研究院的放射性藥物檢定室因任務少而被合并，這樣的結果造成惡性循環，嚴重阻礙我國放射性藥物的發展。加速器產放射性核素在我國處于次要的地位，生產品種少、產量低、成本高和應用推廣難等使其未形成規模化生產。近年來核醫學用正電子發射斷層顯像(PET)診斷技術得到了大量應用使得小型加速器生產18F得到了快速發展，我國的PET裝置約170臺[7]，但PET顯像儀和與PET配套的小型加速器幾乎全部從國外進口。

我國在從核反應堆核燃料后處理廢液中分離提取主要裂變產物90Sr、137Cs、147Pm等方面有一定的的技術儲備，但因應用前景不明，投資不落實，目前90Sr、137Cs等裂變產物幾乎全部需要進口。

2.2 國內放射性核素生產停產的主要原因

2.2.1原有核反應堆老化及新建核反應堆放射性核素生產設施不配套。

我國可用于放射性核素生產的研究堆有：中國核動力研究設計院的高通量工程實驗堆(HFETR)、岷江實驗堆(MJTR)、中國原子能研究院新建的中國先進研究堆(CARR)。HFETR已老化，不符合安全運行要求，需停堆整頓，但很難滿足中短壽命放射性核素的生產供貨。MJTR是利用HFETR的卸料元件作核燃料，而HFETR燃料實現低濃化后卸料元件是否適用于MJTR還需論證審批；并且MJTR功率低、中子注量率低，用于生產放射性核素的品種和產量都很有限。CARR堆的放射性核素生產配套設施的建設資金還未落實。

2.2.2生產放射性核素反應堆的計劃體制與放射性核素應用的市場體制矛盾影響了放射性核素的持續、穩定供應

放射性核素生產相關單位實行改制是該行業發展的必經之路，但放射性核素生產設施是國有資產，主要為國防科研服務，不能劃歸改制的生產放射性核素的公司；開堆計劃不能根據放射性核素銷售需求安排；單位之間的利益分配發生矛盾，原研究院所的利益受到了影響，職工積極性不高，致使工作不能協調，影響放射性核素生產。

2.2.3開堆時間難于協調

盡管我國已有三座反應研究堆功率超過20 MW，一座反應研究堆功率為5 MW，原則上可用于放射性核素生產，但分屬于不同的國營科研單位，各自承擔的國家科研任務不同，放射性核素生產只是輔助任務，因此很難做到互相合作，協調生產，以滿足全國放射性核素的按需求生產。

2.2.4缺乏統籌管理和強有力的支持

放射性核素的生產和應用缺少政府部門統一規劃管理，放射性核素的科研沒有得到政府的資金支持。放射性核素的推廣受國家環保部門的過嚴管控，放射性核素產品的運輸和應用受到過嚴限制。如北京在召開奧運會或有其他重要活動時，工業用放射性核素產品不能運輸進京。很多活度極低、輻射危害極低的儀器儀表用放射源(如生產香煙的煙機測控用源等)因環保部門頻繁檢查造成使用不便而逐漸被淘汰。近年來我國放射性核素的應用除輻射加工有一定發展外，其他應用有明顯的萎縮傾向。

3 促進我國放射性核素生產的措施

3.1 建造專用的醫用放射性核素生產堆

核醫學是放射性核素應用的主要學科，核醫學最常用的放射性核素如診斷用99Tcm發生器的母體核素99Mo，治療用131I和89Sr，應作為重點首先解決，其最直接的解決方案是建造專用的醫用同位素生產堆(medical isotope production reactor，MIPR)。目前國際上生產99Mo、131I和89Sr都是利用研究堆通過輻照靶件生產，該方法建堆成本高(如建設一個10 MW的研究堆，一般需1億美元以上)；反應堆燃料元件中產生的中短壽命裂變產物放射性核素不能被提取利用；235U靶件中的235U也只有極少部分被利用，并產生大量裂變放射性廢物，造成環境污染；燃料元件和靶件的制備輻照、靶件的切割、化學處理等都增加成本，使放射性核素生產成本高、售價高。

美國是世界上使用裂變產物99Mo最多的國家，全部從加拿大進口。美國為了實現99Mo的供應國產化，首先提出了利用均勻性水溶液堆以UO2(NO3)2溶液為核燃料，大規模生產醫用放射性核素99Mo生產系統(MIPS)的設計概念，并開展了大量建堆和提取99Mo的研究工作。現在已決定建造四座200 kW的MIPS，計劃2015年前建成投產，以滿足美國市場50%的99Mo需求。俄羅斯利用已建成的功率為20 kW、以UO2SO4溶液為核燃料的均勻性水溶液堆(AUGAS)，研究生產99Mo等中短壽命放射性核素的方法。中國核動力研究設計院經過十多年的技術攻關，解決了關鍵技術問題，現正在籌建能同時生產99Mo、131I和89Sr的MIPR[8-11]。

MIPR主要有以下特點：1)無需放射性核素生產靶件制備、輻照、切割、溶靶等，用UO2(NO3)2溶液可大量生產99Mo和131I，并且每天提取減少了生成的99Mo、131I等的衰變損失。2)燃料溶液中的碘可以不斷提取，放射性氣體氙直接進入反應堆容器上部氣腔，使反應堆避免了氙毒和碘坑。剩余反應性可以很低，并且當235U燃耗掉部分時，可以定期補充加料，同時燃料溶液中的裂變產物可以通過純化系統定期去除，使燃料溶液可以長期使用。3)負溫度系數大，自調節能力強，固有安全性好，并以低功率(200 kW)、低溫(<80℃)、常壓運行，對反應堆容器和回路的要求低、安全性好，可以長期運行。用該方法生產99Mo與靶件法相比，放射性廢物為后者的1%，且長壽命廢物存于堆內溶液中，大大減少了三廢處理，并且有利于反應堆的退役。4)生產99Mo的成本低，按生產相同量計算，建堆成本為常規堆的三分之一，運行功率為常規堆的7.1%，235U消耗量為常規堆的0.36%，運行費用為常規堆的1.3%。利用該堆還可以同時生產99Mo、131I和89Sr，建設一個穩態功率為200 kW 的MIPR所需經費約3億元人民幣，一年運行250 d，可生產99Mo 3.7 PBq，131I 7.4 PBq，89Sr 14.8 TBq，除滿足國內核醫學用外，還可滿足亞洲國家核醫學發展的需要，年銷售收入可超過6億元人民幣，經濟效益可觀。另外利用MIPR還可同時生產133I、133Xe等其他醫用放射性核素，可以不定期地提取其他有應用前景的放射性核素(如90Sr、106Ru、137Cs等)，變廢為寶，增加經濟效益。

此外，國際上為了防止核擴散，提高核安全性，提出了利用加速器大規模生產99Mo的方案。如比利時的Jongen Y[12]提出了利用加速器代替核反應堆大規模生產99Mo的方案，此方案提出設計加速器驅動最佳化核輻照系統(ADONIS)來生產裂變99Mo，此系統包括質子加速器、束流傳送系統和中子源，而中子源包括一級束流靶(由質子束轟擊Pb-Bi產生散變中子)、水慢化劑和二級高富集度235U靶。由于二級靶是次臨界裝置，具有非臨界性質。這種次臨界鈾靶與外部驅動中子源的結合和系統的設計使得ADONIS安全性高。此系統提供能量為150 MeV的300 kW的質子束，打在Pb-Bi靶中產生散裂中子(能量為150 MeV時一個質子產生0.8個中子)，用水慢化劑圍繞一次靶子以慢化一級散變中子和二級裂變中子。利用此系統和235U靶件的某種排列使235U裂變產生99Mo，每周可生產比活度為3.7 TBq/g的99Mo 1.3 PBq，或生產更高比活度為6.7 TBq/g的99Mo 832 TBq。99Mo的提取純化工藝與堆照裂變生產99Mo的工藝相同。此系統的優點是安全、可調、靈活、方便，生產的99Mo可滿足世界上一半以上的需要，而成本遠低于10 MW的研究堆。運行成本及退役費用低。此方法的缺點是需要235U靶件的制備、輻照、化學處理，產生放射性廢物多，此方法值得進一步探討和開發。另外，TRIUMF在加拿大資源部資助下正開展將加速器的高能電子轉化為光子，利用光核反應驅動天然鈾或乏燃料中的238U裂變生產99Mo，此方法有諸多優點，在原理上是可行的，但在短期內難于進入實際應用。加速器生產醫用放射性核素在技術上還不夠成熟。

3.2 生產高比活度、中長壽命的醫用和工業用放射性核素

我國現有的研究堆因開堆計劃難于協調，不適于生產供貨時間要求嚴的中短壽命的醫用放射性核素，但其中中子注量率較高的HFETR堆和CARR堆可用來生產少量高比活度的192Ir、60Co、14C、63Ni等放射性核素。60Co可用于生產醫用遠距治療源、r-刀源、腔內后裝治療源和工業用無損探傷源。192Ir可用于生產醫用腔內后裝治療源和工業用無損探傷源。14C可用于生產14C-尿素用于診斷幽門螺桿菌。63Ni可用于生產微型電池。這幾種放射性核素都有較大的市場需求，盡量滿足國內需求，減少國外進口。另外，隨著125I密封籽源用于治療前列腺癌等惡性腫瘤的應用，125I的年需求量達37 TBq，也應考慮國內生產自給。

3.3 充分發揮CANDU型核電站的作用

充分發揮CANDU型核電站的作用，利用核電站生產工業用60Co輻照源，使年生產規模從目前的185 PBq 提高到370 PBq，以滿足國內輻照加工業發展的需要(我國60Co輻照站的設計裝源能力已超過2.22 EBq，將來很有可能達到3.7 EBq)。

3.4 從核燃料后處理廢液中提取長壽命放射性核素

國際上的乏燃料的處置趨向于永久性的地質埋藏，不采取化學后處理。目前，長壽命放射性核素90Sr和137Cs供貨有限，價格昂貴。可考慮從后處理廠提取獲得。90Sr的子體90Y是核醫學重要核素，用其標記單克隆抗體或制備成微球治療某些癌癥，相關的產品已經在國外上市并且已有上億美元的年銷售額。同時90Sr用于制備長壽命放射性核素電池，有其特殊的用途，值得開發。137Cs可制備成輻照源，因137Cs的半衰期長(30 a)，可用于輻射加工，特別適用于血液輻照用放射源。我國有兩個核燃料后處理廠，現正開展退役工作，其中有大量高放廢液含有大量90Sr、137Cs等長壽命放射性核素，如果將這些有用的長壽命放射性核素提取，不但可以滿足國內外的需求，創造效益，還可以降低高放廢液處理的難度，減少處理費用。

3.5 政府部門需要重視和支持

放射性核素的生產離不開大型的核設施，其推廣應用牽涉到國民經濟的多個領域和部門，需要國家高層領導和相關部門的關心和支持我國放射性核素事業的發展，使放射性核素事業為我國國民經濟建設和人民群眾的健康改善做出應有的貢獻。

3.6 促進放射性核素生產事業單位的改制

我國現在從事放射性核素研制生產的單位基本上是國防科研事業單位，體制和機制存在問題，國家相關部門應制定政策、采取措施，鼓勵和推動相關單位在保證國防科研任務完成的條件下，把與放射性核素生產有關的部分劃分出來，改變體制和機制，走向市場，向產業化、規模化發展，提高競爭能力。

4 結束語

放射性核素及其制品應用于國民經濟各領域中。目前，我國大部分放射性核素依賴進口，而全球范圍內，放射性核素在相當一段時間內供不應求。因此，解決我國放射性核素的自給是關鍵。可建設專用的醫用同位素生產堆生產放射性核素，充分利用現有研究堆生產放射性核素，同時有必要開展從反應堆乏燃料中提取90Sr、137Cs等長壽命放射性核素的可行性研究。國家有關部門應該在許可、稅收、環保、經費等方面提供有利于放射性核素的生產和推廣應用的政策、措施。

參考文獻：

[1]Mark J， Rivard L M， Bobek RAB， et al.The US national isotope program: Current status and strategy for future success[J].Applied Radiation and Isotopes, 2005, 63:157-178.

[2]Nuclear Technology Review 2012. International At-omic Energy Agency[R]. Vienna:IAEA, 2012:43.

[3]賀佑豐.美國同位素生產和應用[J].同位素，2006,19(2)：107-111.

He Youfeng. Production and application of isotope in USA[J]. Journal of Isotopes, 2006,19(2)：107-111(in Chinese).

[4]張華明,羅順忠,劉國平,等.中國工程物理研究院同位素技術研究與應用進展[J].同位素，2011,24(Z1)：116-120.

Zhang Huaming, Luo Shunzhong, Liu Guoping et al. Isotope technologies in inpc: state of art and perspective. journal of isotope[J]. Journal of Isotopes , 2011, 24(Z1)：116-120(in Chinese).

[5]張錦榮，羅志福.中國放射性同位素技術與應用進展[J].中國工程科學,2008,10(1)：61-69.

Zhang Jinrong, Luo Zhifu. Raioisotope technique and its application in china[J]. Engineering Sciences, 2008, 10(1)：61-69(in Chinese).

[6]賈紅梅， 劉伯里.中國放射性藥物的現狀與展望[J].同位素,2011，23(3):129-139.

Jia Hongmei, Liu Boli. Current status and prospects of radiopharmaceuticals in china [J].Journal of Isotopes, 2011， 23 (3): 129-139(in Chinese).

[7]中華醫學會核醫學分會.2012年全國核醫學現狀普查簡報引用[J].中華核醫學與分子影像雜志,2012, 32( 5):357.

Chinese Society of Nuclear Medicine. 2012 National census of nuclear medicine status briefing [J].Chin Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, 2012, 32( 5):357(in Chinese).

[8]HEGER AS, WILLIAM B. Comparison of Characteristics of Solution and Conventional Reactors for99Mo Production [J]. Nuclear Technology,1997, 118(5):142-150.

[9]鄧啟民，程作用,李茂良，等.利用MIPR生產99Mo、131I和89Sr的可行性研究[J].核動力工程，2011(6):79-83.

Deng Qimin, Li Maoliang, Cheng Zuoyong. Feasibility production of molybdenum-99 ，iodine-131，strontium-99 through medical isotope production reactor [J]. Nuclear Power Engineering,2011,(6):79-83(in Chinese).

[10]鄧啟民,李茂良,程作用.利用醫用同位素生產堆生產89Sr[J].同位素，2007,20(3):185-188.

Deng Qimin, Li Maoliang, Cheng Zuoyong. Strontium-99 production through medical isotope production reactor [J]. Journal of Isotopes, 2007,20(3):112-115(in Chinese).

[11]鄧啟民,李茂良,程作用.醫用同位素生產堆(MIPR)生產99Mo的應用前景[J].核科學與工程，2006,26(2):68-70.

Deng Qimin, Li Maoliang, Cheng Zuoyong. Application of molybdenum-99 production through medical isotope production reactor(MIPR) [J]. Chinese Journal of Nuclear Science and Engineering, 2006, 26(2):68-70(in Chinese).

[12]Jongen Y. Adonis:The Proton-driven Neutron Source for Radioisotope Production[C]//IAEA-TECDOC-1065,Vienna：IAEA，1999：139-146.