宮頸癌的功能磁共振成像

羅婭紅王曉煜于韜李森邱巖

遼寧省腫瘤醫院醫學影像科，遼寧 沈陽 110042

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一。在全球范圍內，其發病率居女性惡性腫瘤第2位，僅次于乳腺癌；在發展中國家，發病率居首位，嚴重威脅著婦女的健康。我國每年約有3萬名婦女死于宮頸癌。近年來發病年齡呈年輕化，給婦女健康帶來嚴重影響[1]。

在各種影像學檢查中，MRI有很高的軟組織分辨力，是宮頸癌診斷的首選影像學檢查，能準確反映病變范圍、周圍結構受累程度等，為腫瘤分期提供了有力的證據[2]。近年來隨著功能MRI技術的發展，越來越多的新技術應用于宮頸癌的診斷和分期，包括動態增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI），能進一步揭示腫瘤活體組織的血流灌注、代謝成分及水分子擴散情況的功能性信息，為宮頸癌的診斷、治療及預后評估提供更準確、更完整的信息[3]。

1 DCE-MRI在宮頸癌中的應用

新生血管是評價腫瘤生長、轉移、良惡性程度的重要指標。與正常組織相比，腫瘤組織可分泌大量促血管形成因子，誘導腫瘤新生血管形成。而這些存在于腫瘤組織中的微血管壁內皮細胞不完整，相鄰的內皮細胞間隙大，滲透性高，腫瘤細胞很容易進出血管，造成遠處轉移[4]。DCE-MRI是一種無創性檢測腫瘤血流動力學的功能成像方法，通過靜脈注射對比劑后對選定的感興趣區進行動態的多期掃描，獲得該區域的時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve），并根據該曲線的形態及數學模型進行半定量分析，揭示病灶的血流動力學特點，間接反映腫瘤的分子生物學特性及微環境。

DCE-MRI可通過時間-信號強度曲線及半定量參數，如血流量（blood flow）、血容量（blood volume）、平均通過時間（mean transit time）及微血管的表面通透性（permeability surface）等灌注指標反映組織血管特征，血流量和血容量，反映腫瘤組織新生血管的數量，表面通透性可評價微血管表面通透性的高低。惡性腫瘤的動態增強模式多數為早期快速強化后緩慢減低或早期強化后持續強化出現“平臺期”，即時間-信號強度曲線為“速升緩降型”或“速升平臺型”改變；而良性腫瘤或正常組織多表現為緩慢持續強化或無強化。對宮頸癌的動態增強及血流灌注研究顯示，腫瘤動態增強模式為“速升緩降型”，動脈早期即呈明顯強化，強化程度高于子宮肌層及宮頸基質，其達峰時間為注射造影劑后30～60 s。靜脈期及延遲期逐漸廓清，至延遲期信號強度低于周圍宮頸基質。正常頸管黏膜和宮頸基質表現為緩慢的漸進性強化特征[5]。分析宮頸癌DCE-MRI參數顯示，具有小體積轉移常數（transfer constant）和低單位組織體積內的血管外間隙容積比（extravascular volume，Ve）的宮頸癌具有較高的淋巴結轉移潛能[6]。而腫瘤的前60 s增強曲線下初始面積（initial area under the enhancement curve，IAUC）、相對通透性分別與腫瘤間質液壓（interstitial fluid pressure，IFP）呈中度負相關，而高IFP 宮頸癌往往具有較高的遠處轉移及盆腔復發潛能，提示患者預后不良[7]。宮頸癌的DCE-MRI特點呈早期強化，并持續增高。相比常規MRI，DCE-MRI 更易發現病灶, 且較常規T2WI序列評估基質浸潤（基質侵犯＞3 mm）具有更高的敏感度及特異度。

對不能手術切除的宮頸癌患者需進行放、化療，而放、化療會導致腫瘤的新生血管通透性發生改變。通過DCE-MRI檢測腫瘤的強化程度及強化方式，可在體反映腫瘤內微血管的密度及通透性的改變，進一步反映放、化療的療效。研究發現，治療前腫瘤強化明顯或時間-信號曲線斜率較大的宮頸癌患者治療后具有較低的局部復發率。放、化療后2周，腫瘤的平均強化值和強化峰值與腫瘤消退呈正相關。此外，腫瘤的消退百分率與治療前DCE-MRI參數（達峰時間、斜率、最大強化斜率、強化率）也存在顯著相關性；而動態增強參數（平均信號強度和信號強度百分率）在治療2 周后不僅可評估療效，還能在一定程度上預測患者的無瘤生存期。治療結束后行DCE-MRI檢查不僅有助于發現腫瘤殘留，還能早期預測腫瘤復發。治療結束后，病變DCE-MRI 強化參數較高往往提示腫瘤殘留、復發風險較大和預后不良。

MR灌注成像與宮頸癌的微血管密度相關。灌注較差的區域主要成分為纖維組織，對放療相對不敏感；灌注明顯的區域主要由細胞成分組成，對放療較敏感。此外，腫瘤的放射治療敏感性與腫瘤細胞的含氧量密切相關，在缺氧狀態下腫瘤細胞易出現放療抗拒[8]。腫瘤內有效血管密集、微循環灌注好者，腫瘤組織含氧量高，放療效果更好；而腫瘤內出現缺血、壞死時，局部血供降低，血氧含量減少，影響放療效果。研究發現，放療前腫瘤含氧量與放療的敏感性關系最密切，可能比微血管密度、細胞密度等更加重要。DCE-MRI顯示強化明顯的區域，提示局部血供豐富，微循環灌注較高，病理上主要由豐富的癌細胞構成；而灌注低的區域病理上由纖維組織內散在的癌細胞構成。動脈期強化明顯的區域對放療更為敏感。因此，就宮頸腫瘤強化表現而言，均勻強化的腫瘤比強化程度低或因中心壞死呈周邊強化的腫瘤預后好。體積小、強化程度高的腫瘤經放、化療后的生存率高于強化程度低、體積大的腫瘤。

2 DWI在宮頸癌中的應用

在活體組織中，水分子的擴散運動包括細胞外、細胞內和跨細胞膜運動及組織血流灌注，其中細胞外水分子運動和血流灌注不同是引起宏觀擴散狀態改變的主要原因。通常情況下，組織含水量豐富、微循環灌注水平較高及細胞外間隙較大者，擴散受限程度較輕。反之，組織內細胞及間質成分多、細胞外間隙小者，水分子擴散受限程度較重。DWI通過施加擴散敏感梯度磁場，檢測組織內水分子擴散情況，從分子和細胞水平反映組織構成，并以表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）反映水分子擴散的受限程度。DWI技術在全身多個器官有大量應用，被廣泛接受，也是宮頸病變應用最成熟的功能MRI技術[9]。

正常子宮內膜呈均勻高信號。由于細胞密度不同，內層基質呈明顯低信號，而最外層基質呈略高信號。正常宮頸DWI顯示3層結構之間無明顯差異。宮頸癌病灶中由于腫瘤組織細胞增殖旺盛，細胞密度增高，細胞外間隙減小，而生物膜及大分子物質對水分子的擴散限制增加，導致腫瘤內水分子擴散程度受限，DWI信號明顯高于正常宮頸組織，ADC值顯著小于正常宮頸組織。DWI 借助ADC 值可為宮頸癌的診斷和鑒別診斷提供客觀和量化的信息，敏感度和準確度較高，甚至在一定程度上可預測腫瘤的組織學類型和病理分級，是宮頸癌的一種無創性檢查和診斷方法。

DWI可很好地區分腫瘤的邊界與周圍正常組織。ADC值在不同病理分級的宮頸癌之間無顯著差異，但有研究發現分期＞T2a的腫瘤易出現壞死、囊變等繼發改變，使腫瘤的平均ADC值顯著升高，因此Tlb/T2a期的平均ADC值低于T2b期[10]。

放、化療是進展期宮頸癌的主要治療手段。常規MRI監測評估放、化療效果，依賴于解剖學及形態學變化，主要通過對治療前后病灶大小及范圍變化進行判斷，而這種變化往往晚于分子水平腫瘤細胞密度及水分子擴散運動的改變。DWI 可早期無創性地對宮頸癌放、化療療效進行監測、評估，病灶的ADC值在治療后2 周即可發生改變，較治療前顯著增加。原因在于治療后腫瘤細胞腫脹，進而發生壞死、凋亡，細胞密度減低，細胞外間隙增大，水分子擴散力增加，導致腫瘤組織ADC 值升高。提示宮頸癌治療過程中行DWI檢查有助于早期監測和動態觀察放、化療的療效。

盆腔淋巴結轉移是影響宮頸癌患者預后的重要因素之一，治療前準確判斷盆腔淋巴結轉移與否，對手術及臨床治療方案的制訂具有重要意義。常規MRI單從直徑來判斷淋巴結是否轉移存在較大的局限性。研究發現，轉移淋巴結的ADC 值顯著低于非轉移淋巴結，利用ADC 值能較好地區分宮頸癌轉移與非轉移淋巴結。有研究發現，以最小ADC值≤0.881×10-3mm2/s 為診斷標準，診斷盆腔轉移性淋巴結的敏感度及特異度分別為95.7%和96.5%；若結合淋巴結大小（短徑/長徑之比）綜合分析，ADC 值診斷盆腔轉移性淋巴結的特異度可提高至99%[11]。

缺血、壞死的腫瘤組織內水分子含量增加，細胞間隙增大，造成ADC值升高，同時也造成腫瘤組織缺氧和放療抗拒，因此ADC值與腫瘤的缺氧程度相關。治療前腫瘤平均ADC值較高者效果較差。宮頸癌進行同步放、化療研究發現，腫瘤完全消失組治療前腫瘤ADC值顯著低于部分消失組，且治療后腫瘤消退率與治療前ADC值呈負相關[12]。放療后腫瘤內部可出現細胞死亡丟失、缺血、壞死等改變，使細胞外間隙增加，ADC值升高。但在放療早期，由于部分腫瘤殘留及急、慢性炎癥的影響，其ADC值依然低于正常宮頸組織。此外，DWI作為無創性的檢查手段，能在一定程度上反映組織細胞結構等功能信息，而腫瘤放、化療后水分子擴散狀態能先于腫瘤體積等形態學發生改變，并能通過DWI及ADC值被更早監測。因此，DWI及ADC值通過定量反映腫瘤組織內水分子擴散運動狀態及治療早期的改變，間接反映腫瘤組織的缺氧程度和對治療的敏感度，為宮頸癌放、化療療效預測提供了有價值的量化指標。

擴散敏感系數（b值）是DWI掃描序列的重要參數，可影響ADC值的大小、準確性及DWI的圖像質量。b值較小時，DWI圖像質量更好，圖像變形及偽影較少，但ADC值的準確性較差，且受組織微循環灌注的影響更大；b值較大時，ADC值測量更準確，但DWI圖像質量較差。因此，在圖像質量能滿足診斷要求的情況下，應選取較大的b值進行DWI數據采集[13]。目前研究中多以b值為300、600、800 s/mm2進行掃描。

3 MRS在宮頸癌中的應用

MRS是目前唯一可檢測體內代謝物代謝狀況的方法，在腦部有廣泛的應用。MRS能從分子代謝水平反映組織細胞的病理生理改變，有助于對疾病的早期診斷、鑒別診斷、預后及療效監測。隨著MRS技術不斷成熟，目前已有研究將其應用于包括宮頸在內的其他器官。通過對體內代謝物濃度的檢測，對疾病的認識更加深入，這是對MR解剖成像的重要補充。目前主要應用于人體的MRS技術包括1H-MRS和31P-MRS，其中1H-MRS應用更多。

由于MRS在宮頸病變中的應用尚處于起步階段，所以各代謝物濃度的變化在病變中的確切意義尚不明確，各代謝物對療效和預后的評估將成為研究重點。以往對子宮頸波譜研究中主要檢測的代謝物包括脂肪（lipid，Lip）、2 ppm區代謝物、膽堿（choline，Cho）以及肌酸（creatine，Cr）。目前已有研究表明，包括宮頸癌等在內的婦科惡性腫瘤中，1H-MRS檢測到的膽堿水平較非惡性腫瘤高，提示惡性腫瘤細胞膜代謝活躍。31P-MRS 則顯示宮頸癌具有較低濃度的磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）和較高濃度的磷酸單酯（phosphomonoester，PME）[14]。此外，1H-MRS 顯示宮頸惡性病變的脂肪水平明顯高于良性病變。通過分析代謝物的表達差異，MRS 不僅有助于宮頸癌的診斷，還能鑒別區分早期非浸潤性宮頸癌（高級別宮頸上皮內瘤變）與浸潤性宮頸癌。對宮頸癌術前新輔助化療患者的MRS研究顯示，化療前后MRS譜線中均可觀察到膽堿、脂峰及位于2 ppm處的代謝物峰。其中化療后膽堿峰值較化療時顯著降低，提示該指標能反映腫瘤組織化療后的分子代謝變化狀態，可能有助于療效監測。有研究發現，宮頸癌放療前后，腫瘤組織中的凋亡細胞密度與脂峰有很好的相關性。此外，同一病變治療后的細胞凋亡較治療前明顯增多，由此推斷波譜有可能通過評估細胞的凋亡活動而揭示腫瘤代謝改變及對治療的反應[15]。此外，利用MRS 分析放療前后脂峰的改變，還可預測評估腫瘤細胞的凋亡活性。

MRI技術日新月異，在宮頸癌的診斷中不但提供了良好的解剖信息，而且不同的功能MRI技術能為臨床提供更多包括腫瘤內血流動力學改變、微環境、水分子擴散情況及代謝物濃度變化等一系列功能信息，為更早、更準確的診斷提供了幫助；同時在腫瘤分期、治療方案的選擇及預后評估等方面也提供了更多的信息。但功能MRI在宮頸癌中的應用尚處于起步階段，面臨著很多問題。如盆腔DWI掃描由于磁場不均勻性的影響，圖像質量低，ADC值的測量受到一定的限制。MRS掃描同樣受磁場不均勻性的影響，加之周圍結構復雜，其測量的準確性一直受到質疑；而且由于不能得到絕對濃度，內參考的選擇也是需注意的問題。DCE-MRI中各個參數的測量和判讀也是今后研究的主要方向。相信隨著技術的更加完善和人們對宮頸癌認識的逐漸加深，這些問題將逐步解決，功能MRI也將在未來扮演越來越重要的角色。

[1]李霓, 鄭榮壽, 張思維, 等.2003～2007年中國宮頸癌發病與死亡分析 [J].中國腫瘤, 2012, 21(11): 801-804.

[2]OLSON M C, POSNIAK H V, TEMPANY C M, et al.MR imaging of the female pelvic region [J].Radiographics, 1992, 12(3): 445-465.

[3]KUNDU S, CHOPRA S, VERMA A, et al.Functional magnetic resonance imaging in cervical cancer: current evidence and future directions [J].J Cancer Res Ther,2012, 8(1): 11-18.

[4]潘平, 劉愛連, 宋清偉, 等.動態增強磁共振在評價肝細胞癌微血管密度中的意義 [J].中國醫學計算機成像雜志, 2001, 7(5): 326-330.

[5]林梅,包強, 王爾禎, 等.MR動態增強掃描對宮頸癌的診斷價值初探 [J].中國醫學影像技術, 2007, 23(2):277-280.

[6]?VREB? K M, ELLINGSEN C, HOMPLAND T, et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of the metastatic potential of tumors: a preclinical study of cervical carcinoma and melanoma xenografts [J].Acta Oncol, 2013, 52(3): 604-611.

[7]MILOSEVIC M, FYLES A, HEDLEY D, et al.Interstitial fluid pressure predicts survival in patients with cervix cancer independent of clinical prognostic factors and tumor oxygen measurements [J].Cancer Res, 2001, 61(17):6400-6405.

[8]LYNG H, SUNDF?R K, TROPé C, et al.Disease control of uterine cervical cancer: relationships to tumor oxygen tension, vascular density, cell density, and frequency of mitosis and apoptosis measured before treatment and during radiotherapy [J].Clin Cancer Res, 2000,6(3): 1104-1112.

[9]PUNWANI S.Diffusion weighted imaging of female pelvic cancers: concepts and clinical applications [J].Eur J Radiol, 2011, 78(1): 21-29.

[10]MCVEIGH P Z, SYED A M, MILOSEVIC M, et al.Diffusion-weighted MRI in cervical cancer [J].Eur Radiol, 2008, 18(5): 1058-1064.

[11]LIN G, HO K C, WANG J J, et al.Detection of lymph node metastasis in cervical and uterine cancers by diffusion-weighted magnetic resonance imaging at 3T [J].J Magn Reson Imaging, 2008, 28(1): 128-135.

[12]劉穎,白人駒, 孫浩然.擴散加權成像預測、監測宮頸癌放化療效果 [J].中國醫學影像技術, 2009, 25(7):1269-1272.

[13]NAGANAWA S, SATO C, KUMADA H, et al.Apparent diffusion coefficient in cervical cancer of the uterus:comparison with the normal uterine cervix [J].Eur Radiol, 2005, 15(1): 71-78.

[14]MORIMOTO T, OBATA T, OHNO T, et al.Phosphorous -31 magnetic resonance spectroscopy of cervical cancer using transvaginal surface coil［J］.Magn Reson Med Sci, 2005, 4(4): 197-201.

[15]DESOUZA N M, SOUTTER W P, RUSTIN G, et al.Use of neoadjuvant chemotherapy prior to radical hysterectomy in cervical cancer: monitoring tumour shrinkage and molecular profile on magnetic resonance and assessment of 3-year outcome [J].Br J Cancer, 2004, 90(12):2326-2331.