系統性紅斑狼瘡并發股骨頭缺血性壞死的發病機制及診治進展

汪 衛 陶筱娟 于健寧 杭州市紅十字會醫院 杭州 310003

系統性紅斑狼瘡并發股骨頭缺血性壞死的發病機制及診治進展

汪 衛 陶筱娟 于健寧 杭州市紅十字會醫院 杭州 310003

系統性紅斑狼瘡 股骨頭缺血性壞死 發病機制

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是風濕科常見病、多發病，需要長期治療，糖皮質激素（GC）是SLE治療的首選藥物。SLE治療過程中常出現股骨頭缺血性壞死（avascular necrosis of femoral head，ANFH），而GC在ANFH發病機制中起著極其重要的作用，SLE并發ANFH（SLE-ANFH）的原因中除GC的應用外，尚有其獨特的發病機制，現將相關內容綜述如下。

1 發病機制

1.1 長期大劑量GC應用 GC導致ANFH主要與其副作用相關。研究顯示，大劑量GC治療SLE（潑尼松＞60mg/d，連續使用2個月）與ANFH的形成有顯著的相關性，沖擊療法（甲潑尼龍1000mg/d，連續使用1～3d）與ANFH的相關性尚有爭議，GC累積使用量與ANFH無相關性[1-2]。GC可誘導骨髓基質細胞向脂肪細胞分化，并使脂肪細胞增大增多，并抑制成骨細胞功能，誘導骨細胞凋亡，減少鈣吸收和促進鈣排泄，對骨細胞更新以及脂質代謝均有一定影響[3-4]。

1.2 SLE血管炎 SLE是可以累及多個臟器的自身免疫性疾病，血管炎是其基本病變，體內大量免疫復合物可以沉積在供應股骨頭的小血管壁上，在補體的協同作用下引起血管炎、雷諾氏現象、口腔潰瘍等小血管病變。SLE血管炎的關鍵病理過程是經免疫復合物或自身抗體黏附而活化的內皮細胞損傷，從而導致血栓形成。Tektonidou等[5]認為，免疫因素如自身抗體、免疫復合物造成的血管炎可能是骨壞死的直接原因；其次是并發腦、腎等損害，病情嚴重者，短期內追加GC量，可促使血黏度增高，間接促進了ANFH的形成。Sayarlioglu等[6]對SLE-ANFH發病的危險因素進行了分析，發現口腔潰瘍、胸膜炎、雷諾氏現象、皮膚血管炎、淋巴結腫大、自身免疫性甲狀腺炎、周圍神經病變及干燥綜合征是SLE患者ANFH的發生的高危因素。國內研究[7]表明，并發ANFH組的血管炎、雷諾現象、口腔潰瘍的發生率高，與未并發ANFH組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），均提示SLE疾病本身對ANFH有著至關重要的影響。羅月中等[8]研究發現，SLE-ANFH比其他腎臟病應用GC治療并發ANFH發生率高，其主要原因也考慮血管炎所致。Oinuma等[9]研究發現，SLE患者在大劑量GC治療的第1個月就開始發生骨壞死，突然停用GC，可能會造成SLE病情重新活動、免疫系統紊亂，免疫因素造成的血管炎可能是造成ANFH的重要原因之一。故如何平衡GC用量和血管炎控制之間的關系尤為重要。

1.3 SLE骨質疏松 初發SLE患者RANKL、OPG基因mRNA表達水平明顯降低，其中OPG表達水平降低可能與初發SLE患者的骨量減少有關[10]。Sangle等[11]研究發現抗心磷脂綜合征和抗心磷脂抗體IgG型陽性與骨質疏松發生有關聯。SLE活動期患者TNF-a水平較正常對照組顯著升高[12]。

1.4 SLE凝血功能異常 SLE患者的凝血系統處于明顯的激活狀態。免疫復合物性血管炎通過補體活化及白細胞浸潤損傷血管內皮，從而導致組織因子釋放或組織因子途徑抑制物釋放受抑制等異常，最終引起血凝-纖溶系統的異常，并進一步導致血栓形成[13]。研究表明，SLE患者體內存在蛋白S（PC）抗體，該抗體使PS活性減低、外源性活化蛋白C（APC）敏感性降低，削弱了APC維持機體凝血-抗凝系統平衡的能力[14]，促進血栓形成。

1.5 SLE內皮細胞損傷 Rajagopalan等[15]發現SLE患者循環中凋亡內皮細胞數目增多，與升高的組織因子水平和明顯異常的血管功能密切相關，提示內皮細胞凋亡的增加可能是SLE血栓形成的重要機制。血栓調節蛋白（TM）被認為是血管內皮損傷和血栓事件的標志物。Boehme等[16]研究亦發現，SLE患者TM的可溶形式（sTM）水平升高，sTM可作為SLE活動的指標。

1.6 SLE關節軟骨退化 Yamamoto等[17]研究表明，骨壞死組股骨頭軟骨的T2值均顯著高于對照組（P＜0.001），提示SLE-ANFH與關節軟骨退化相關有關。

2 治療方法

SLE-ANFH目前尚無有效的治療方法，主要包括一般治療、保守治療和手術治療等。一般治療和保守治療主要針對ANFH早期，后期主要是手術治療。隨著干細胞技術的日臻成熟，利用骨髓干細胞移植治療股骨頭壞死將呈現出良好的發展前景[18]。2.1 一般治療 SLE-ANFH的一般治療采用非創傷性股骨頭壞死的治療方案，主要是避免負重、關節活動范圍鍛煉、物理療法（如電刺激等）等。

2.2 保守治療 SLE-ANFH的內科治療主要是針對股骨頭壞死常見發病原因采取抗凝、抗骨質疏松治療，GC撤減，積極控制狼瘡血管炎等。采用依諾肝素（抗凝血藥）治療可延緩骨壞死病情進展[19]，但抗凝劑華法林并不能有效預防SLE骨壞死的發生[20]。研究顯示，二碳磷酸鹽化合物（阿倫膦酸鹽）可以減輕ANFH患者骨質丟失，延緩ANFH的進展；服用葉酸可以降低同型半胱氨酸水平，改進局部血液循環，降低骨壞死發生率[21]。ANFH通常在接受GC治療SLE的情況下容易發生，但Sekiya等[22]調查發現，有復發的SLE的發生ANFH，說明SLE疾病活動本身就是發生ANFH的一個危險因素。所以SLE-ANFH患者的治療需要平衡SLE血管炎和GC用量之間的關系，目前尚無相關文獻報道。預防SLE骨壞死的關鍵在于盡快減少激素使用量，同時最大限度的控制SLE慢性炎癥，但臨床往往不能兼顧。GC的使用存在個體化，患者對GC的敏感性也存在較大差異，故應盡早聯合免疫抑制劑應用以減少GC的用量，減少ANFH發生。我科在治療SLE患者過程中早期使用活性維生素D3，在保證SLE穩定的前提下盡快減用GC，聯用免疫抑制劑，如CTX、羥氯喹等。筆者臨床發現采用活血通絡法治療SLE-ANFH能有效改善患者的臨床預后，減少髖關節置換，其機制可能與改善了 SLE-ANFH患者的高凝易栓狀態有關[23]。Uea-areewongsa等[24]研究發現，抗瘧藥物對SLE合并腎臟損害及ANFH可能有一定的保護作用，該研究結果進一步支持在SLE患者使用抗瘧疾藥物的必要性。Wang等[25]利用體外沖擊波治療SLE-ANFH取得滿意療效。沈敏寧[26]認為，超選擇性藥物灌注介入是治療SLE合并早期ANFH的有效方法。米克拉依·曼蘇爾等[27]對SLE-ANFH患者進行高壓氧治療后，ANFH分期明顯減輕，疼痛明顯緩解，不影響日常生活，治療效果較滿意。唐福林等[28]報道，并發AN?FH的SLE組免疫抑制劑的使用明顯少于對照組，而GC用量大于對照組，免疫抑制劑是否對骨壞死的發生產生直接影響，文獻中未見報道，需進一步研究。

近年來，隨著骨髓移植及干細胞技術的成熟，使用該技術治療ANFH臨床亦有報道。Yoshioka等[29]通過濃縮自體骨髓穿刺移植（CABMAT）治療皮質類固醇引起的SLE-ANFH，隨訪至少3年，結果發現該法顯著改善疼痛和Harris評分。Kocher等[30]通過實驗證實，骨髓間充質干細胞（BMSGC）或內皮前體細胞可以促進缺血模型的血流恢復。Gangji等[31]研究發現BMSGC內含有血管內皮祖細胞（EPC）。EPC是再造和新生血管的主要干細胞，通過動員自身或者借助外來骨髓多能干細胞，促進新血管生成和發生，參與股骨頭壞死區新血管的生成、促進缺血區的血運重建[32]。雖然體內外實驗均證實干細胞移植治療ANFH有效，但對SLE疾病控制的利弊尚無相關報道。

2.3 外科治療 SLE-ANFH的外科治療主要是針對重度ANFH患者，手術方式主要是骨移植和髖關節置換，在此不予贅述。Motomura等[33]長期觀察發現經轉子前旋轉截骨術治療SLE-ANFH，具有較好的長期療效。

3 結 語

ANFH在SLE患者中發生比例高，原因是多方面的，根據文獻顯示主要與大劑量及長期GC治療，骨質疏松及血管炎等有關。血管炎在SLE-ANFH患者中的作用越來越受到風濕科醫生的重視。該病的治療尚未有療效確切的治療方法，關鍵在于早期預防，早期診斷，早期治療。對于存在高危因素的SLE患者，如抗心磷脂抗體陽性、雷諾現象、高脂血癥等，需要早期干預，如活性維生素D3、活血通絡中藥的使用。SLE-ANFH患者的治療存在特殊性，GC減量和SLE血管炎的控制可能存在某個平衡點，GC減量過快導致血管炎活動，加重ANFH，反之加重骨質疏松、凝血異常及內皮損傷等，亦可加重ANFH。但目前尚未有相關臨床報道。

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2012-12-27