活血化瘀方藥防治高血壓心肌纖維化研究進展

周明龍，姚祖培

長期的高血壓易導致心、腦、腎、血管等多系統、多臟器的靶器官器質性病變和功能性損害。心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是高血壓性心臟病的主要病理特征之一。它可引起心肌結構紊亂、組織異質性增高，是發生心律失常的結構基礎，也是猝死和慢性心功能不全的潛在危險因素。近年來的研究發現對高血壓MF從中醫血瘀證角度認識，應用活血化瘀方藥進行干預具有較好的療效，已經得到臨床廣泛的重視。

1 MF發病機制及西醫治療

心肌纖維化在形態上主要表現為間質中膠原的異常堆積，生化上則為膠原濃度的顯著增高，其發病機制仍不明確。現代研究表明，心肌纖維化受多種因素調控，主要有腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS）、細胞因子及其通路傳導因子、兒茶酚胺（CA）、細胞內Ca2＋與鈣通道、細胞凋亡、緩激肽（BK）、基質金屬蛋白酶（MMPs）與金屬蛋白酶組織抑制物（TIMPs）等。目前西醫治療藥物主要有血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）、利尿劑、鈣通道阻滯劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類）、基質金屬蛋白酶抑制劑、內皮素受體阻斷劑、脯氨酰羥化酶抑制劑，療效尚難肯定。

2 高血壓MF與中醫血瘀證

中醫學中沒有“高血壓心肌纖維化”的病名，根據高血壓MF患者眩暈、頭痛、胸悶（痛）、心悸等臨床癥狀，可歸屬于中醫學“心悸”、“怔忡”、“胸痹、“痰飲”等范疇。不少學者認為高血壓心肌纖維化的病位在心，屬本虛標實之候，本虛乃氣血陰陽的不足，標實當責之于氣滯、血瘀、痰濁、水飲諸端。其病機的實質是在陰陽失調、氣血逆亂的基礎上心絡出現血瘀、痰飲互結。徐鳳芹［1］研究發現高血壓病病人有血瘀者約占76.7%，且各期均出現不同程度的血瘀證，并以Ⅲ期高于Ⅱ期，Ⅱ期高于Ⅰ期為趨勢。高血壓心肌纖維化是高血壓長期進展導致心肌重構病理改變的基礎之一，其患者多伴有血瘀證候表現如胸痛如刺，心悸，面色晦暗，舌暗或有瘀斑，或舌下脈絡青紫，脈細澀或結代等。清·葉天士指出：“久發、頻發之恙，必傷及絡，絡乃聚血之所，久病必瘀閉”，符合中醫“久病入絡”、“久病入血”的認識。因此活血化瘀治療高血壓心肌纖維化日益受到臨床的重視和認可。采用活血化瘀之法可“使周身氣通而不滯，血活而不瘀，氣通血活何患疾病不除”（王清任《醫林改錯》）

3 活血化瘀方藥防治高血壓MF研究現狀

3.1 單味藥

3.1.1 丹參 王建軍等［2］選用花生四烯酸環氧化酶－2（COX－2）的特異性抑制劑塞來昔布給自發性高血壓大鼠（SHR）灌胃處理后注射丹參與單純注射丹參為對照，發現應用丹參的對照組左室質量指數（LVMI）、心肌間質纖維化指數等均有所下降，而塞來昔布組有所增加，表明丹參能顯著逆轉SHR的心肌纖維化水平，該作用可能是通過花生四烯酸環氧化酶途徑實現的。唐忠志等［3］觀察丹參對SHR收縮壓、膠原含量及心臟左心室醛固酮（ALD）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）含量影響。發現丹參可以有效地降低左室Ⅰ型、Ⅲ型膠原及ALD含量（P＜0.05）。表明丹參具有預防和逆轉自發性高血壓大鼠心肌纖維化作用，其機制可能與抑制膠原合成，促進心臟局部膠原分解、抑制心肌局部醛固酮生成、改善心肌血液供應、調節氧自由基代謝等多方面的作用有關。

3.1.2 川芎 任海玲等［4］為驗證中藥川芎嗪對心肌肥大心功能不全時改善心肌生物力學方面的功能。觀察中藥川芎嗪對壓力超負荷大鼠心肌纖維化動態改變的影響。發現手術組光鏡下顯示出反應性纖維化和假復性纖維化階段，手術組＋川芎嗪組心肌纖維化程度明顯比手術組減輕，未見修復性纖維化出現。手術組＋川芎嗪組CVF從術后顯著低于手術組。表明川芎嗪可減緩壓力超負荷大鼠心肌膠原的沉積，具有心臟保護作用。張冬梅等［5］通過觀察川芎嗪對血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的大鼠心肌成纖維細胞增殖及Ⅰ型膠原合成的影響，發現川芎嗪組Ⅰ型膠原明顯低于AngⅡ組，川芎嗪可以抑制血管緊張素Ⅱ誘導的大鼠心肌成纖維細胞的增殖，減少Ⅰ型膠原的分泌與合成。起到抗纖維化作用。

3.2 活血化瘀復方

3.2.1 通心絡 通心絡由首烏、枸杞、熟地、人參、當歸、丹參、川芎等組成，其中丹參、川芎具有明顯的活血化瘀功效。譚安雄等［6］將自發性高血壓大鼠隨機分為通心絡治療組和空白對照組，8周后發現通心絡組大鼠LVMI、左室后壁厚度（LVPWd）、室間隔厚度（IVSD）、室間隔的平均聲學強度（AⅡ1）、左室后壁的平均聲學強度（AⅡ2）、血清Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）較SHR大鼠減小；通心絡組大鼠左室舒張末期內徑（LVEDD）、室間隔的峰－峰強度（PPI1）、左室后壁的峰－峰強度（PPI2）較SHR組增大。表明通心絡可抑制SHR心肌纖維化，改善心臟功能。王華軍［7］研究提示，通心絡可以改善SHR心肌纖維化，大、小劑量通心絡治療均能在一定程度上改善SHR左心室肥厚（P＜0.05），并使心室內、外膜及心肌小動脈周圍的膠原減少，同時可降低血漿AngⅡ濃度，表明通心絡對SHR的心肌纖維化有顯著的抑制作用，其機制可能與阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮（RAAS）系統有關。

3.2.2 腦心通 腦心通由黃芪、赤芍、丹參、當歸、川芎、桃仁、紅花、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等組成，具有明顯的益氣活血、化瘀通絡之功效。姚潔等［8］將SHR大鼠分為大劑量腦心通組、小劑量腦心通組、氯沙坦組、對照組，發現腦心通可降低收縮壓（SBP）、減輕心肌膠原纖維含量，表明腦心通可能通過抑制心肌成纖維細胞的增殖和膠原的合成，促進膠原蛋白降解，而對SHR大鼠的心肌纖維化產生抑制作用，從而參與改善心肌重塑的過程。

3.2.3 軟脈靈 軟脈靈由人參、熟地、枸杞、牛膝、首烏、川芎、丹參、當歸等組成，具有滋補肝腎、益氣活血之功效。張廣平等［9］研究發現軟脈靈大劑量、小劑量組治療SHR大鼠12周后。與空白組相比，軟脈靈可顯著降低收縮壓，且大劑量組對SHR心肌外斜層纖維化有明顯抑制作用；大劑量和小劑量組對SHR心肌中環層纖維化及心肌血管周圍纖維化均有明顯抑制作用。表明軟脈靈可以抑制SHR大鼠血壓的發展，抑制SHR大鼠的心肌纖維化。

3.2.4 新血府逐瘀膠囊 王慧等［10］對60例高血壓MF患者在服用依那普利的基礎上給予新血府逐瘀膠囊（生地、桃仁、紅花、赤芍、川芎、當歸、川牛膝、首烏、澤瀉、枳實、山楂為主），與單純予依那普利組對照發現，兩組服藥后血清Ⅰ型前膠原羧基端肽（PICP）、Ⅲ型前膠（PCⅢ）及轉化生長因子（TGF－β1）水平均較本組治療前明顯下降（P＜0.05或P＜0.01）。中藥組PICP、PCⅢ及TGF－β1水平均明顯低于西藥組（P＜0.01）。表明新血府逐瘀軟膠囊能夠改善高血壓病患者心肌纖維化程度。

3.2.5 益氣活血復方 由當歸、川芎、赤芍、丹參、葛根、人參、黃芪、降香等為主組成。戴勇等［11］研究發現該方能降低血壓，減少間質膠原含量，降低循環血及心臟局部ALD、AngⅡ的濃度，各劑量組呈現明顯的量效關系，其療效明顯優于硝苯地平。降低血壓和抑制RAAS活性可能是該方治療高血壓間質纖維化的重要機制。

3.2.6 活血祛痰方 由丹參、黃芪、川芎、瓜蔞、桂枝、半夏、毛冬青、薤白、赭石、牛膝為主組成。李建平等［12］研究發現該方可降低SHR大鼠血壓，逆轉高血壓左心室肥厚，抑制心肌膠原蛋白含量和濃度增加，起到預防心肌纖維化的功效。

3.2.7 保心降壓康 由黃芪、防己、鉤藤、三七、廑蟲等藥物組成。李敬孝等［13］通過觀察該方對壓力負荷增加大鼠心肌纖維化的血漿血管緊張素Ⅱ和血漿醛固酮的影響，發現壓力負荷增加大鼠血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平升高（P＜0.01），保心降壓康可降低壓力負荷增加大鼠心肌纖維化的血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平（P＜0.01），從而逆轉心肌纖維化進程。

4 問題與展望

近些年來，活血化瘀方藥抗心肌纖維化的研究已取得成就，展示了令人期待的臨床應用前景，但也存在一些問題，如多數研究為動物實驗，臨床研究相對較少且多為小樣本、非隨機對照試驗；研究多限于直接觀察心肌成纖維細胞增殖情況及RAAS系統和細胞因子變化三方面，并缺乏針對最新機制研究進展。隨著高血壓心肌纖維化日益得到了國內外心血管專家的重視，盡管其機制仍未完全闡明而且西藥治療一般只針對其單一的病理環節，臨床療效還不確定，但由于中醫藥具有多機制、多環節、多成分、多靶點綜合干預的優勢，現有的研究亦已表明活血化瘀方藥對預防和逆轉MF進程具有一定的療效，相信隨著研究的不斷深入，中西醫結合可為MF的發病機制研究提供有益啟示，并在此基礎上為臨床防治高血壓MF開辟新的有效途徑。

［1］徐鳳芹.高血壓病西醫治療［M］.北京：金盾出版社，2001：218－219.

［2］王建軍，劉杰.花生四烯酸環氧化酶－2途徑參與丹參改善老年自發性高血壓大鼠的心肌纖維化［J］.中華老年多器官疾病雜志，2012，11（2）：133－137.

［3］唐忠志，鄭智.丹參對自發性高血壓大鼠心肌纖維化的逆轉作用及其機制研究［J］.華中科技大學學報（醫學版），2002，31（3）：292－294.

［4］任海玲，江時森，謝渡江，等.中藥川芎嗪對慢性壓力超負荷大鼠心肌纖維化的干預作用［J］.中國臨床康復，2003，7（12）：1748－1749.

［5］張冬梅，秦英，呂浠瀅，等.川芎嗪對血管緊張素Ⅱ誘導的大鼠心肌成纖維細胞增殖及Ⅰ型膠原合成的影響［J］.中西醫結合學報，2009，7（3）：232－236.

［6］譚安雄，李小云，王玉銀，等.通心絡對自發性高血壓大鼠心肌纖維化的影響［J］.時珍國醫國藥，2009，20（7）：1767－1769.

［7］王華軍.通心絡治療對自發性高血壓大鼠心肌纖維化的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2003，1（4）：189－190.

［8］姚潔，謝筱露，謝良地，等.腦心通對自發性高血壓大鼠心肌纖維化的影響［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2008，6（2）：188－190.

［9］張廣平，謝良地，林志鴻，等.軟脈靈對自發性高血壓大鼠心肌纖維化的作用［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2009，7（8）：932－933.

［10］王慧，紀文巖，吉中強.新血府逐瘀軟膠囊對高血壓病心肌纖維化的影響［J］.世界中西醫結合雜志，2011，6（5）：405－407.

［11］戴勇，陳利國，胡小勤，等.益氣活血復方對自發性高血壓大鼠心肌間質纖維化的影響［J］.時珍國醫國藥，2006，17（7）：1134－1135.

［12］李建平，嚴燦.活血祛痰方藥預防自發性高血壓大鼠心肌纖維化實驗研究［J］.中醫雜志，2000，41（5）：301－302.

［13］李敬孝，袁立霞，劉剛.保心降壓康防治壓力負荷增加大鼠心肌纖維化的實驗研究［J］.中醫藥信息，2003，20（3）：54－55.