心肌缺血再灌注損傷鈣超載及中醫藥防治策略

李偉君，李應東

急性心肌梗死再灌注治療使心肌組織重新得到血液灌注，然而心肌缺血后恢復血流灌注卻引起組織損傷和功能障礙，即缺血再灌注損傷（MIRI）。目前的研究認為鈣超載是引起心肌缺血再灌注損傷的主要原因，然而其確切機制仍有待進一步闡明。本文通過對鈣超載機制及中醫藥防治的簡要概述，總結防治心肌MIRI的策略及其臨床應用前景。

1 鈣超載機制

1.1 細胞膜損傷 缺血可破壞肌膜結構，再灌注時生成的大量氧自由基引發肌膜脂質過氧化反應進一步加重膜結構損傷。使其對Ca2＋通透性增加，細胞外Ca2＋呈濃度梯度進入細胞引起或促進心肌鈣超載［1］。鈣超載又激活細胞內磷脂酶引起細胞膜磷脂被水解破壞膜完整性，加重內流最終導致胞膜破裂［2］。

1.2 L－鈣通道開放 研究提示L型電壓依賴性鈣通道異常導致的外鈣內流有可能參與其中［3］。此通道由受體介導使Ca2＋內流，磷酸化和去磷酸化的抑制可增強此通道的電壓依賴性，使它更易對電壓變化作出反應，引起胞內鈣增高。另外，急性I／R時，AT1受體激活，Ca2＋通過L型鈣通道內流增加；同時引起胞內Ca2＋釋放，導致胞內Ca2＋超載［4］。

1.3 鈉鈣交換體開放 Na＋－Ca2＋交換蛋白（NCX）是一種非ATP依賴的雙向轉運蛋白，以3個Na＋交換1個Ca2＋的方式進行，具有雙向性［5］。心肌I／R期，細胞內三磷酸腺苷（ATP）產生減少，繼發的酸中毒激活Na－H交換體（NHE）導致胞內Na＋增加，Na＋超載激活了反轉型 NCX，產生 Ca2＋超載［6］。盡管NCX對鈣離子的親和力低，但轉運速率高，因此它在胞質鈣離子濃度高時將其移出胞膜。

1.4 鈣依賴ATP酶抑制 鈣泵是一種ATP酶（Ca－ATPase，SERCA2），對鈣離子的親和力高，即使鈣離子濃度很低，也能將其排出胞外。它是重要的促進胞質Ca2＋進入內質網間隙的系統。心肌細胞收縮時依靠增加肌漿網鈣含量，SERCA2增加了鈣瞬變高峰。缺血再灌注時，內皮素－1（ET－1）產生增多，而其通過ETA受體和PKC途徑抑制SERCA2基因表達［7］，從而造成細胞內鈣超載。

1.5 蘭尼堿受體激活 蘭尼堿受體是心肌細胞內的鈣釋放通道，當胞漿內鈣離子濃度升高時，肌漿網蘭尼堿受體鈣釋放通道被激活，鈣離子便從肌漿網進入胞漿，造成鈣超載［8］。

1.6 Na－H交換增強，Na泵活性降低 心肌缺血過程中，糖酵解作用增強引起細胞內酸中毒，再灌注時，細胞外pH值趨于正常，與胞內形成pH跨膜梯度，導致氫鈉交換作用增強，細胞內Na＋水平升高；同時因再灌注早期心肌細胞能量代謝仍未完全恢復，ATP的生成不足，鈉泵的活性仍受抑制，使心肌細胞排除細胞內過多Na＋的能力降低，最終引起細胞內Na＋水平升高，使 Na＋－Ca2＋交換增加，Ca2＋大量內流，胞內Ca2＋超載［9］。

1.7 Na－K泵活性降低 研究表明，Na＋－K＋泵活力至少要保持在正常值的60%以上才能維持離子跨膜正常運轉，由于Na＋－K＋泵承擔著大部分K＋內流與Na＋外流功能，當缺血再灌注時，能量代謝障礙、無氧酵解增加引起的代謝性酸中毒、自由基的大量產生等導致Na＋－K＋泵活力降低，細胞內Na＋積聚和K＋丟失，最終導致鈣離子增加［10］。

1.8 CaMKⅡ鈣／鈣調素依賴性蛋白激酶Ⅱ激活 研究表明，CaMKⅡ通過細胞膜及肌漿網上鈣離子通道調節胞內鈣的轉運，影響細胞內鈣的水平。通過CaMKⅡ抑制劑KN93干預后，觀察到肌漿網Ca2＋釋放減少［11］，在一定程度上抑制心房肌細胞鈣超載［12］。說明CaMKⅡ激活導致了鈣超載。

2 中醫藥防治

2.1 益母草 益母草對兔缺血再灌注損傷有明顯治療作用。研究顯示，益母草組再灌注心肌中的Ca2＋－ATP酶和 Na＋－K＋－ATP酶的活性均顯著高于對照組，Ca2＋含量則明顯低于對照組。提示益母草能減輕再灌注損傷心肌細胞的鈣超載［13］。

2.2 玉郎傘 玉郎平可使心肌細胞 Na＋－K＋－ATP酶、Ca2＋－ATP酶升高，抑制細胞Ca2＋濃度的升高，減輕由于鈣超載引起的各種細胞損傷。提高 Na＋－K＋－ATPase和 Ca2＋－Mg2＋－ATPase活性［14］。

2.3 氧化苦參堿 氧化苦參堿可減輕自由基造成的膜脂質過氧化損害，使心肌細胞膜的通透性降低，進入細胞內的Ca2＋減少，阻止了因胞漿內Ca2＋濃度升高而引起的線粒體攝鈣系統的激活，減少線粒體內Ca2＋內流。使過氧化物歧化酶（SOD）活性升高，有效改善能量代謝障礙，增強與鈣轉運有關的離子泵功能，使進入線粒體過多的Ca2＋及時轉出，減輕了鈣超載所致的線粒體損傷［15］。

2.4 黃芪 黃芪多糖能降低心肌細胞的含鈣量，抑制鈣超載［16］。王偉等［17］研究顯示，黃芪預處理組可以明顯提高心肌組織中 Na＋－K＋－ATPase和Ca2＋－ATPase活性，并通過Ca2＋拮抗劑樣作用阻止Ca2＋內流，增加肌漿網鈣外攝取，減少胞漿Ca2＋濃度，阻斷Ca2＋超載，保護心肌細胞。

2.5 甘草湯 甘草湯可降低L型低鈣通道活性，提高心肌Ca2＋－Mg2＋－ATP酶活性，減輕細胞內 Ca2＋超載，從而發揮抗MIRI作用。這可能與直接或間接地阻斷鈣通道，減少細胞內鈣超載有關［18］。

2.6 丹參 高濃度丹參素對L型鈣通道電流具有明顯的阻斷作用，而丹酚酸B可以防止缺血再灌注過程中的鈣離子超載，發揮心肌保護作用。丹參的脂溶性成分丹參酮Ⅱa具有鈣離子阻滯劑作用［19］，心肌細胞經丹參酮Ⅱa處理后，心肌細胞內鈣離子濃度顯著降低［20］，從而減輕鈣超載。

2.7 川芎 小劑量川芎嗪能提高線粒體膜上Ca2＋依賴的ATP酶活性，減輕心肌鈣超載［21］。川芎嗪也是鈣離子拮抗劑，能抑制鈣通道及細胞內鈣釋放，顯著降低胞內游離鈣水平，抑制細胞內鈣超載［22］。

2.8 茶黃素 研究證明茶黃素可抑制電壓門控性鈣通道的外鈣內流和減少肌漿網的內鈣釋放，從而減少大鼠心室肌細胞Ca2＋濃度，對心室肌細胞產生保護作用［23］。

2.9 銀杏葉提取物 EGB761能提高SERCA2a活性，增強心肌細胞肌漿網鈣攝取功能，減輕細胞內鈣超載，改善細胞內鈣穩態失衡［24］。

2.10 牛磺酸 牛磺酸本身并不與Ca2＋直接發生反應，但它作用于膜的磷脂雙分子層，通過調節膜與Ca2＋的結合控制細胞內Ca2＋含量。刺激細胞膜上鈣激活的ATP酶轉運效率，間接提高細胞膜對鈣的攝取，顯著抑制心肌細胞內鈣離子濃度，增加ATP含量，拮抗鈣超載［25］。

2.11 人參 最近研究表明，人參能保護處于缺血狀態下的缺血再灌注損傷。目前人參保護缺血再灌注心肌兩種重要的發現，一種是人參可以抑制心肌細胞內鈣離子的內流，阻礙鈣離子在細胞內積聚。進而證明人參對缺血心肌保護是通過抑制細胞內鈣超載實現的。一種是人參介導的細胞外鈣離子流的降低是通過在心臟發現的NMDA受體實現的［26］。

2.12 益氣溫陽方 由黃芪、半夏、當歸、川芎、遠志、附子等十四味中藥組成。實驗結果發現，中藥治療組、心律平對照組Ca2＋－ATPase活性顯著高于模型組（P＜0.01）。因而證明益氣溫陽中藥復方能夠防治Ca2＋－ATPase活性下降［27］。

3 小 結

由于目前對MIRI發生機制的認識尚處于初步階段，在其發展過程中還有很多問題需要解決，中醫藥對缺血再灌注損傷的研究近年來進展很快，機制研究也越來越多，尤其是中藥制劑在動物實驗中的應用研究開展得較深入，這些對臨床具有一定的參考價值，但中醫藥在缺血再灌注損傷研究方面也存在一些問題：①實驗研究多，臨床研究少，未能充分顯示中醫藥的臨床優勢；②缺乏與有效西藥的療效比較研究；③方藥研究多，治法研究少；④很少涉及證型，多強調藥物特殊性，沒有體現中醫辨證論治的精髓。未能就鈣超載、氧自由基損傷等機制進行深入探討。相信在廣大醫藥工作者的不斷努力下，中醫藥將會對心肌缺血再灌注損傷做出貢獻。

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