阿爾茨海默病源性輕度認知功能損害生物學標志物研究進展

陳英道綜述， 石勝良審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一種與老化密切相關的、以認知功能障礙為主要臨床特征的神經退行性疾病，其典型病理特征是老年斑(senile plaques SPs)、神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles NFTs)和廣泛的神經元缺失等。AD的發病率高，病程長，已成為嚴重危害老年人身心健康的主要疾病，給社會、家庭帶來沉重的負擔。2011年，美國國立老齡研究院一阿爾茨海默病協會工作組(National Institute On Aging-A1zheimer;s Disease Association Workgroup)推薦了新的AD診斷指南，該指南將AD分為3個階段:(1)無癥狀性臨床前階段［1］;(2)輕度認知功能損害(Mild Cognitive Impairment，MCI)階段［2］;(3)癡呆階段［2］。新診斷指南將AD的第二階段稱為AD源性MCI，是指AD癡呆前的有癥狀階段，患者有認知障礙而又非癡呆，腦組織中已經發生了AD標志性的病理變化。目前研究發現:AD源性MCI是與老年癡呆密切相關的輕微認知功能損害狀態，平均每年有10% ～15%的MCI發展為癡呆，對MCI患者隨訪中發現部分患者可進展為AD，對這些人群進行早期診斷和干預可能有效遏制或減緩其進展為 AD［3，4］。新診斷指南中對AD源性MCI的診斷標準主要有兩部分:MCI臨床核心診斷標準和聯合應用AD生物學標志物的研究標準，生物學標志物包括:(1)Aβ沉積的生物學標志物;(2)神經元損傷的生物學標志物;(3)其他相關的生物化學改變，大部分AD源性MCI患者臨床核心癥狀往往不被察覺，而生物標志物比較客觀，其標本獲取簡便，與AD病理過程聯系較緊密，尋找和研發敏感、特異的生物學標志物具有十分重要的作用。本文就具有診斷AD源性MCI潛能的，能夠反映AD病理學特點的生物學標志物研究進展進行綜述。

1 β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積的生物標志物

1.1 腦脊液(CSF)中的Aβ42 Aβ是由淀粉樣前體蛋白(Amyloid Precusor Protein，APP)經存在于腦膜血管或周圍血小板內的β、γ分泌酶裂解而成，是AD患者SPs的主要成分。Aβ是由39～43個氨基酸組成、具有13片層結構的多肽，其有兩種主要的 C端變異體，即含40(Aβ40)和 42(Aβ42)個氨基酸的多肽。AD患者 SPs中以 Aβ42居多，Aβ42最先沉積于腦中且毒性大，由于其在腦組織內的沉積過多，使得CSF和血清中含量明顯減少。Aβ疏水性強，易聚集形成不溶性纖維絲沉積，聚集的Aβ可誘導腦神經細胞產生氧自由基和活性氧，觸發氧化應激反應，并作用于鈣通道促進鈣內流，誘導細胞凋亡，這些變化可影響膽堿能神經系統，誘導Tau蛋白過度磷酸化，激活炎癥和膠質細胞以及通過抑制長時程增強效應導致突觸傳遞障礙機制引發AD。

1992年首次報道檢測CSF中的Aβ水平可用以診斷AD，被認為是AD研究中的重要進展之一，CSF中的Aβ的檢測價值已被廣泛證實，其診斷AD的準確率可達80%～90%［5］。很多研究顯示，與健康正常人相比，早期AD和進展型 MCI患者 CSF 中 Aβ42 均明顯降低［6］。Diniz等［7］的一篇系統評價中納入了16個研究，研究了由MCI轉化為癡呆的患者的CSF中Aβ42水平，結果發現與對照組相比，CSF中 Aβ42 水平［SMD=-1.57，95%CI:-2.30 ～ -0.84，P ＜0.01］降低，有助于預測MCI向癡呆的轉化。對100例MCI患者CSF中Aβ42研究發現大多數Aβ42異常的患者經過13～24m的隨訪均進展為AD［8］。另一項最新研究發現，Aβ42水平在MCI轉化為AD的前5～10年已出現明顯下降，90%初始CSF中Aβ42水平降低的MCI患者將在9～10年內轉化為 AD［9］。Rie-menschneider等［10］的研究提示，進展為癡呆或呈進行性發展的MCI患者，其CSF中Aβ42水平比穩定型MCI低。這些研究結果具有互補效應，表明Aβ是各種原因誘發AD的共同通路，是AD形成和發展的關鍵因素，CSF中Aβ42水平的變化與MCI的進展、與AD的病程變化密切相關。

1.2 β淀粉樣蛋白(Aβ)PET成像 正電子發射斷層掃描儀(Positron Emissiom Tomography，PET)是目前常用于AD診斷研究的影像學工具，根據其示蹤劑不同可反映不同腦結構或功能的改變。由于Aβ在大腦集聚是AD重要的病理征象，近年開發了能選擇性地與腦內淀粉樣蛋白結合的PET放射性示蹤劑44C-labeled Pittsburgh Compound B(PIB)、18F-labeled Styrylpyridine、AV-45(Florbetapir)和 18F-flutemetamol等標志物，以評價腦內Aβ沉積情況。11C-PIB是目前臨床應用最多的一種顯像劑。11C-PIB顯像劑是由美國匹茲堡大學Klunk WE發現的，為硫磺素衍生物，對腦內Aβ的親和力高(Ki=4.3nmol/L)，是一種靶向性結合腦內淀粉樣蛋白的分子探針，從而顯示Aβ斑塊沉積的部位。有基礎研究表明［11］采用11C-PIB PET顯像來活體檢測AD模型腦內Aβ的分布情況，發現模型鼠腦內有明顯的放射性高攝取部位，而對照組大鼠未見明確放射性分布增高區域，該顯像結果與免疫熒光染色結果一致，即模型鼠Aβ注射一側的皮質和海馬部位可見大量的Aβ沉積。在一項前瞻性研究中，11C-PIB陽性的MCI患者比陰性的患者轉向AD的具轉化率更高，而且Aβ蛋白的沉積負荷量與轉化的時間成反比［12］。有研究者對MCI患者進行11C-PIBPET顯像時發現，腦內11C-PIB的滯留很高，跟蹤發現11C-PIB滯留很多的7例MCI患者最終都發展成了AD患者，而11C-PIB滯留相對較少的10例MCI患者兩年后無1例患上AD［13］。11C-PIB作為一種活體顯示腦內病理改變的靶向分子探針，能夠替代病理學用于持續性檢測腦內病理結構的改變，AβPET成像可以在人體內檢測到早期的AD病理變化，具有早期診斷MCI的優勢。

2 神經元損傷的生物標志物

2.1 腦脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白

2.1.1 Tau蛋白 Tau蛋白是NFTs主要成分，是一種神經元微管相關蛋白，具有穩定微管網狀結構的功能，在病理情況下，神經元軸突中的微管結合的Tau蛋白過度磷酸化，易于聚集，形成NFTs，導致神經元微管破壞，胞體-軸突營養物質運輸及傳遞障礙，神經元退化死亡。很多研究表明AD及MCI患者CSF中總Tau蛋白(T-Tau)含量增高，其原因可能是NFTs導致神經元退化死亡，然后被膠質細胞吞噬并向細胞外釋放大量T-Tau，一部分進入CSF中所致。CSF中的Tau蛋白作為AD的生物學標志物于1993年首次報道，隨后大量研究表明，AD患者CSF中T-Tau濃度較正常對照高2-3倍。目前廣泛認為CSF中T-tau含量增高提示神經元和軸突有損傷，常將T-tau作為神經元變性指標。

有研究認為CSF中Tau蛋白升高是認知功能減退的預測因素［7］。Riemenschneider等［10］在一項縱向研究中，隨訪18m后發展成為AD的所有MCI患者或進展型MCI患者發現，在MCI階段CSF中Tau蛋白水平都升高，而隨訪后仍為靜止型的MCI患者，其CSF中的Tau蛋白水平卻沒有升高。Tang等［14］的一篇系統評價表明，CSF中Tau蛋白和Aβ42水平與對照組相比，MCI患者的CSF中Tau蛋白顯著增高而Aβ42水平顯著減低，與AD患者類似，對于早期診斷MCI具有特異性。Leow等［15］研究報道了327例 MCI患者的Tau及Aβ42隨訪結果，發現258例CSF高Tau患者中226例轉為AD，36例低Tau患者26例保持穩定。多項研究均表明，MCl患者CSF中高Tau蛋白水平有助于MCI的早期診斷，被認為是預測MCI向AD轉化的新生物學指標。

2.1.2 P-Tau蛋白 近年來，用靈敏的單克隆抗體能檢測多種不同磷酸化位點的Tau蛋白水平，包括蘇氨酸181、231位點和絲氨酸199、235、396、404位點的磷酸化Tau蛋白(P-Tau)。多年來的研究證明CSF中高P-Tau蛋白是預測MCI向癡呆轉化的生物學指標。Katsuya［16］通過檢測570例來自于包括AD等其他癡呆在內的CSF樣本，發現由MCI進展來的AD組的CSF中P-Tau含量明顯超過了未進展為AD的MCI組，因此測量CSF中P-Tau的含量可能可以早期診斷AD和MCI。Buerger等［17］對77例MCI患者的縱向研究表明，是CSF中P-Tau 231而不是T-Tau蛋白與認知功能障礙和MCI向AD轉化有關，說明P-Tau蛋白更能預示MCI發生。在跟蹤調查中，進展為AD的MCI患者較穩定型MCI患者CSF中P-Tau獨立于性別、年齡、MMSE得分及ApoE分型，因而P-Tau 231的增高被認是與AD相關的腦和認知損傷的準確和特異的預測因子［18］。

CSF中Aβ42下降，T-Tau和P-Tau升高在預測MCI患者進展為AD方面有重要意義，進展型MCIAβ42基線水平比穩定型MCI更低，T-Tau和P-Tau基線水平更高。由歐美12個研究中心共同進行的長達2年多的隨訪，研究750例MCI中有271例進展為AD，Aβ42預測的敏感性為78%，特異性為65%;T-Tau預測的敏感性為83%，特異性為72%;PTau181預測的敏感性為84%，特異性為47%;聯合Aβ42/PTau181比值和 T-Tau預測的敏感性83%特異性72%［19］。在一項長達6年的隨訪研究中Aβ42/P-Tau181比值和T-Tau聯合預測MCI進展為 AD的敏感性95%特異性87%［20］。可見將三者聯合應用于預測MCI向AD轉化的價值最大。

2.2 海馬體積減小或顳葉萎縮 神經元損傷是AD組織病理改變之一，AD早期及MCI患者腦內可出現海馬體積縮小或內側顳葉萎縮。研究顯示海馬結構的實際大小與活體神經影像學相關，通過神經影像學測定是否存在海馬結構萎縮可反映實際組織學損傷及神經元丟失狀況［21］。研究發現，MCI患者內嗅皮質和海馬的萎縮程度介于健康對照者和AD患者之間［22］。有實驗根據初始海馬體積把MCI患者分為3組，海馬體積最小的MCI組三年內轉化為AD的比率為55%，明顯高于體積最大組的20%。一項 Meta［23］分析表明，進展型MCI比靜止型MCI有更小的左側海馬體積，進展型MCI患者大腦灰質損失的比例比靜止型MCI更多，他們顯現出海馬及海馬旁結構容量相對其他部分萎縮得更明顯。因此，學者認為，初始海馬體積是預測MCI轉化的有效指標［24］。Karas等［25］隨訪24 例 MCI患者 3年，結果發現 3年后，46%患者發展至AD，顳中葉萎縮是轉化為AD患者的特點，左側顳葉及左側頂葉皮質是預測MCI轉化的獨立指標。

2.3 腦萎縮的速率 大腦萎縮速率加快、程度加重是AD進展的標志。Smith等［26］對67例認知功能正常者，156例MCI患者進行常年隨訪研究，通過核磁共振(MRI)顯示白質強度及大腦容積的變化，發現腦萎縮則可預測MCI向AD的轉化。有研究［27］對正常者、MCI和AD受試者進行了海馬、內嗅皮質、全腦和腦室的體積測定來計算1～5年大腦年萎縮速率，結果顯示3組受試者每年大腦均有萎縮，但是速率不同，遺忘型MCI后來進展到AD者的年萎縮速率為最快。Jack等［28］通過對72例MCI患者的長期隨訪，發現腦室擴大的體積和全腦萎縮的體積的年變化率(annual percent volume change，APC)與MCI是否向AD轉變密切相關，將該變化率與顳葉體積相結合更有助于對AD進展的預測。因此，對皮質萎縮程度進行縱向分析，可以監測MCI患者的疾病進展情況。

2.4 氟脫氧葡萄糖-PET(F-fluorodeoxyglucose-PET)成像技術 葡萄糖是腦的主要能源物質，18FDG是葡萄糖的類似物，以18FDG為示蹤劑的PET腦功能顯像(18F-FDGPET)可反映局部腦內葡萄糖率，為MCI的病理學研究及臨床診斷提供一種新的可靠工具。頂葉是葡萄糖代謝減低在認知功能改變方面較為敏感的部位，其次為顳葉，再次為額葉。腦葡萄糖代謝和神經元活性相偶連，18F-FDGPET顯示的皮質能量代謝情況實際上反映了突觸的功能和密度，代表神經元功能狀況。正常老人可出現頂葉葡萄糖代謝的減低，但程度較輕，MCI患者頂葉葡萄糖代謝進一步減低，可以發現MCI患者的顳葉內側代謝降低，而早期AD最典型的改變是雙側顳頂區交界處皮質及扣帶回代謝降低，且與AD早期的神經病理改變程度相關［29］。Mosconi等［30］一項多中心研究通過18F-FDGPET技術研究結果顯示MCI患者扣帶回及海馬代謝降低，79%的多個認知領域障礙的MCI患者和31%的遺忘型MCI患者行PET檢查時顯示出AD損害，結果表明18F-FDGPET掃描有助于預測和診斷MCI。

2.5 SPECT灌注成像技術 單光子發射計算機斷層攝影(single photon emission computerized tomography，SPECT)已廣泛應用于臨床，用于診斷和評估AD患者的腦功能改變，其原理為通過示蹤劑監測腦的血液灌注量而反映大腦各部位功能狀態。AD患者出現內側顳葉、頂葉后部和額葉低灌注。Jellinger等［31］應用SPECT對MCI患者腦血流和腦代謝進行研究發現，MCI患者額葉、顳葉和頂葉腦血流灌注顯著減少，以左側額葉、顳葉最為顯著。研究發現進展期MCI患者的前額皮質層有明顯的灌注減少，通過SPECT基線能確定大腦灌注的異常，從而確定MCI者是否處于進展期［32］。單一采用SPECT或認知功能障礙指標作為診斷指數，預測MCI向AD轉化的ROC曲線下面積均可達75% ～77%，兩者結合則可達82% ～84%，將SPECT與認知功能檢查相結合可預測MCI向AD轉化。

2.6 其它尚需驗證的神經元損傷的生物標志物 功能性磁共振成像(fMRI)能對特定的大腦活動的皮質區域進行定位，直接顯示腦區激活的部位及程度。在MCI早期，受損腦區活動由周圍正常組織活動增強代償時激活增高，反之則降低，因此，根據fMRI的不同激活狀態可敏感地預測MCI患者的病情進展。Rombouts等［33］用視覺編碼fMRI研究血氧水平依賴(BOLD)反應，結果顯示MCI的大腦枕葉的早期BOLD反應顯著減低于正常對照組，而顯著高于AD患者。磁共振彌散成像(DWI)技術近年被用于MCI的研究，有研究發現DWI的病灶面積大小與腦功能的改變有相關性，差異有統計學意義［34］。Kalus等［35］應用彌散張量成像(DTI)檢測穿支通路，并與海馬和內嗅皮質體積測量進行了比較，結果顯示對于識別正常對照組和MCI患者，DTI優于MRI的體積測量，并與認知障礙顯著相關。磁共振在體波譜分析(MRS)作為新的診斷技術具有能進行活體組織代謝定量分析的無創檢測特點，通過檢測 N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、NAA/肌醇(MI)等多種化合物共振峰用于對MCI的診斷。

3 相關生化改變

3.1 炎癥生物標志物 近年來研究表明炎性反應在AD發病中起重要作用，激活的小膠質細胞和星形膠質細胞產生大量的炎性細胞因子包括白細胞介素(IL-1)、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)以及一些急性時相反應蛋白如C反應蛋白、α1抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin，ACT)等。大量證據證明這些炎性反應可能發生在AD早期甚至在Aβ沉積之前。Magaki等［36］研究發現，MCI患者由植物血凝素刺激24h后外周血單核細胞產生的IL-6、IL-8和IL-10水平較正常組增高，然而用脂多糖刺激48h后，卻發現TNF-α/IL-10、IL-6/IL-10及IL-8/IL-10比率下降，提示由單核細胞產生的細胞因子水平變化在MCI患者早期即可檢測出，而這種變化經常早于AD的臨床表現出現。普遍認為MCI患者IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α 明顯升高［37］，并且在對 MCI患者的追蹤調查中發現，進展為 AD的MCI患者CSF中有較高的TNF-α［38］。由此可見，對細胞因子的研究，給AD的神經元退化的炎癥學說提供了證據，并且給AD早期及MCI的診斷和治療提供了新的途徑。

3.2 氧化應激 已有研究表明，氧化應激反應是導致AD的一個重要因素，在AD早期即有氧化反應增強，抗氧化劑減少。Schipper等［39］通過尸檢研究發現MCI患者顳葉皮質和海馬區膠質細胞表達血紅素氧合酶-I(HO-I)明顯增多，說明皮質和海馬區的氧化應激過程是AD或MCI的重要病理機制。通過氧化還原蛋白組學研究，Butterfield等［40］確定了MCI患者海馬區中的氧化修飾蛋白是α-烯醇化酶、谷氨酰胺合成酶(GLUL)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和肽酰-脯氨酰基異構酶-1(PIN1)，并認為蛋白質氧化對MCI向AD轉化具重要意義。soprostane8，12-iso-iPF(2α)-VI是體內脂質過氧化的特異指標，在AD患者的血漿中升高，Pratico等［41］發現MCI患者的大腦氧化應激反應增強，其血漿、腦脊液和尿液中均檢測到8，12-iso-iPF(2α)-VI水平增高，且預示著有發展為AD的趨勢。通過soprostane的檢測可以辨別脂質體過氧化增強的MCI亞型患者，且預示其有發展為癥狀性AD的趨勢。

3.3 其它的生化改變 MCI患者CSF、血漿、尿液中異前列腺含量高于正常。APP表型是預測MCI向AD轉化的指標。ApoEε4基因在MCI中出現的頻率介于AD和健康人之間，Roberto等［42］研究認為ApoEε4基因攜帶者認知功能明顯下降，較易發生癡呆。很多研究表明，氨基酸酸水平、炎癥因子、膽堿乙酰轉移酶活性、高半胱氨酸、膽固醇、鋅轉運體(ZnT)、胰島素、HbAlc水平及線粒體功能等也都可能與MCI或MCI向AD發展有關，這些指標的預測價值有待進一步研究。

4 展望

綜上所述，AD源性MCI是AD的高危人群，積極治療有可能防止或減緩MCI發展為AD，因此MCI的早期診斷具有重要的意義。目前許多研究已經在使用生物標志物來預測MCI患者的認知下降或向AD進展的可能性，但尚缺乏敏感而特異的指標，找出更敏感更特異的診斷預測方法是今后關于MCI研究的重要方向之一，研究新的相關生物學標志物，特別是多項指標聯合應用，有助于MCI的早期診斷，從而進行及時合理的干預治療。

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