布洛芬治療早產兒動脈導管未閉研究進展

梁紅玉，琚 端

隨著圍產醫學的發展，早產兒的存活率大大提高，然而早產兒的一系列并發癥，如動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）、呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸結腸炎以及慢性肺疾病等都嚴重影響早產兒的生存質量，容易導致死亡以及遠期體力智力發育障礙。在早產兒尤其是極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBW）中，PDA的發生率高達40%。前列腺素（PG）合成酶抑制劑是治療新生兒動脈導管未閉的經典藥物，常用的藥物為吲哚美辛。然而由于吲哚美辛不良反應較多，其使用的安全性存在爭議。近年來，布洛芬因為其副反應較小引起了廣泛重視。

1 早產兒動脈導管未閉的發生情況

PDA在早產兒尤其是極低出生體重兒中發生率較高，美國國家兒童健康與人體發育研究所的統計數據表明，出生體重小于750 g和1 000 g～1 500 g之間的早產兒發病率分別為50%和17%［1］。在胎兒循環中，動脈導管承載著重要的血氧運輸功能。新生兒出生后，隨著肺通氣功能的建立，動脈導管關閉，重建新的體-肺循環。由于早產兒動脈導管管壁發育不成熟，管徑大，管壁薄，無內膜下墊，且早產兒對前列腺素、一氧化氮（NO）等擴血管因子敏感性較高，加上早產合并的低氧血癥和酸中毒均阻礙動脈導管的正常收縮，故早產兒中PDA發生率較高。

當發生較嚴重的PDA時，在舒張期降主動脈通過未閉的動脈導管向肺動脈發生血液分流，引起體循環灌注不足，而肺循環血流量明顯增加，容易導致充血性心力衰竭。PDA分流減少了血流灌注，增加了外周血管阻力，引起全身臟器灌注不足，腸系膜動脈血流灌注減少會引發壞死性小腸結腸炎，腦血供不足容易導致顱內出血，腎動脈血流不足新生兒急性腎衰竭。這對新生兒尤其是早產兒生命構成極大的威脅。

2 早產兒動脈導管未閉的治療

足月兒在出生后72 h內可發生動脈導管的生理性關閉。極低出生體重兒中也有34%可自行關閉［2］。對于早產兒，限制液體量同時滿足生理需要［3］，避免低氧血癥和酸中毒發生，給予適當高呼氣末正壓和短吸氣時間等手段都能一定程度減少PDA的發生。

目前藥物治療是最常用的治療方法，治療藥物主要為前列腺素合成酶抑制劑，代表藥物是吲哚美辛和布洛芬。研究發現聯合使用NO合成酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸（L-NMMA）治療PDA的成功率高于單獨使用前列腺素合成酶抑制劑組［4］，但LNMMA的急性期不良反應限制了該療法的應用。

對于有藥物治療禁忌或藥物治療失敗的患兒，可采取手術治療。然而Clement等［5］研究發現行動脈導管結扎的極低出生體重兒中67%發生單側聲帶麻痹，進而增加胃腸管喂養、呼吸支持并延長住院時間。相比藥物治療，手術治療的遠期不良預后風險更大，故應慎重選擇。

3 布洛芬在治療早產兒PDA中的應用

吲哚美辛是非選擇行環氧化酶（COX）抑制劑，同時抑制COX-1和COX-2，可與PG合成酶可逆性結合，抑制PG的擴血管作用。自1976年來，靜脈注射吲哚美辛已經廣泛用于防治早產兒的PDA。研究表明，吲哚美辛用于治療新生兒PDA的有效率可達70%～90%［6］。然而，由于其作用同時引起如腦、腎、腸等重要臟器血流灌注的減少，因此其作用的安全性備受爭議。2006年，靜脈使用布洛芬被美國食品藥物管理局（FDA）批準用于臨床治療早產新生兒PDA［7］。布洛芬成分為2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸，同吲哚美辛一樣為非選擇性COX抑制劑。Amoozgar等［8］將52例PDA足月兒隨機分成兩組，治療組予以布洛芬混懸液，對照組給予安慰劑，結果發現治療組動脈導管閉合率為73.7%，對照組為42.9%，該研究證明口服布洛芬有助于PDA足月兒動脈導管的早期關閉。與吲哚美辛相比，布洛芬在治療PDA上療效相當［9，10］，但不良反應發生率更小?？赡苡捎诓悸宸业陌胨テ诒冗胚崦佬炼?，且其對水鈉平衡干擾較小。Linder等［11］在一項回顧性研究中發現布洛芬在治療早產兒PDA療效上與吲哚美辛相似，在引起腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、視網膜病變、敗血癥、致死率等方面，兩者差異無統計學意義。然而吲哚美辛更容易引起肌酐升高、低鈉血癥、血小板下降等不良反應，故應用布洛芬可減少腎衰、血小板減少、低鈉血癥等不良反應的發生，是一種更安全可靠的治療藥物。Loeliger等［12］研究布洛芬在治療PDA中對腦部神經發育的影響發現，對早產狒狒使用布洛芬治療PDA并不增加神經病變的風險。有研究表明，布洛芬不僅可以有效關閉PDA，對于持續肺動脈高壓的發生有一定的預防作用［13］。然而應用布洛芬仍會引起一些副反應，尤其是在治療極低出生體重兒PDA時。因此在這段時間內應注意對新生兒腎功能的密切監測。

布洛芬使用方法有口服和靜脈注射兩種，但目前國內還沒有能應用于新生兒的布洛芬靜脈制劑。布洛芬口服制劑在國內比較常見。吲哚美辛治療新生兒PDA，靜脈用藥比口服用藥血藥濃度更加穩定且生物利用率也更高。近期有研究表明口服布洛芬治療早產兒PDA上比靜脈注射布洛芬不良反應發生率更小。Cherif等［14］對64例極低出生體重兒進行前瞻性隨機單盲研究中發現，口服布洛芬動脈導管閉合率為84.3%。靜脈注射布洛芬的導管閉合率為62.5%?？诜悸宸乙鸶狈磻陌l生率更小。沈麗等［15］對比右旋布洛芬栓塞肛與口服混懸布洛芬治療早產兒PDA發現，布洛芬栓塞肛與口服療效相同，但能顯著減少喂養不耐受的發生。

應用布洛芬的最佳時間是出生后1周內，由于此時導管平滑肌對PG的擴張作用最敏感。國外多數研究表明在出生96 h之前應用布洛芬動脈導管的閉合率更高。目前國內多采用口服布洛芬混懸液治療早產兒PDA，一般5倍稀釋后用藥以減少其對消化道的刺激，療程為3 d，第1天10 mg／kg，第2天和第3天均為5 mg／kg，每日1次。

盡管布洛芬等藥物被公認為是治療早產兒PDA確定的治療方案，但是對于藥物治療的遠期療效以及是否增加早產兒視網膜病變以及支氣管肺發育不良等副反應還需要更多的臨床證據［16］。

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