中藥新藥臨床試驗量表應用存在的問題和研究展望

程龍

（國家食品藥品監督管理局藥品審評中心中藥民族藥臨床部，北京100038）

量表作為一種評價工具，在中藥新藥臨床試驗的有效性評價中占有重要地位。 量表的正確運用需要量表學的專業知識，現階段中藥新藥的臨床試驗對此并未給予足夠的重視，存在較多的問題。中藥的有效性若要得到認可，所選用的量表就要經過科學、合理的驗證，這是中藥有效性評價的關鍵問題。在介紹量表學知識的基礎上，結合審評工作，分析量表在中藥新藥臨床試驗中的應用現狀、存在的問題并提出個人的一些想法。

1 醫學評定量表的基本概念與相關內容

量表的原文是“scales”，解釋為“尺度”、“標度”、“等級”等，表示了一個數量的概念[1]21。 量表是用多個問題來測量一個概念，因此也可以把量表看作是衡量某一概念的綜合指標。 它的作用在于精確測量一個較抽象的或綜合性較強的概念。評定量表（rating scales）是用來量化觀察中所得印象的一種測量工具。醫學評定量表具有客觀、數量化、全面、經濟方便的特點，正確的選擇和使用能客觀地反映患者的狀況，從而反映藥品的療效。目前，評定量表在醫藥衛生領域大量應用，在中藥臨床療效評價方面起著關鍵性的作用。

醫學評定量表的特征包括取樣（sampling）、常模（norm）、信 度（reliability）和 效 度（validity）4 個方面，而信度和效度的檢驗是中醫評定量表最缺乏的方面。 信度是指測驗或量表的可靠性和穩定性的程度。 包括重測信度、分半信度、同質性信度、評定者信度。 效度是量表所反映內容的有效性。 包括內容效度、實證效度、結構效度。 其中結構效度反應編制的量表所依據理論的程度。 中藥的評定量表是依據中醫理論進行編制的， 因此應該具有一定的結構效度。

2 梳理目前中藥新藥臨床研究中量表應用現狀

2.1 特點與種類

①普及率高，幾乎所有的臨床試驗都使用了量表，雖然有些量表并沒有以量表的形式出現，其實質仍為量表，比如一些癥狀的評分等。②運用廣泛：幾乎囊括所有的適應證。即便有明確的客觀實驗室指標的適應證，也套用癥狀的療效評價標準。③多為醫生評價量表。④自行制定量表。⑤生活質量量表應用仍較少。而量表的種類主要包括疾病量表、證候量表、癥狀、體征量表、療效評價量表等。

2.2 與疾病相關的常用量表主要包括癡呆、抑郁、更年期綜合征等

2.2.1 癡呆 1975 年，美國Folstein M 發表了簡易精神狀態檢查（MMSE），用于評價定向、記憶、注意力和計算力、語言功能。這可能是迄今使用最廣泛的認知檢查量表。由于該量表過于簡單，用于癡呆藥物的療效評價尚顯不足。 1984 年，美國Rosen WG 等專為阿爾茨海默病（AD）設計的AD 評價量表（ADAS-Cog），經改良而發展成為一個標準AD評價量表（SADAS），是美國FDA 推薦的臨床試驗中被使用的認知評價的金標準[2]。 適用于藥物試驗過程中認知功能變化的標準化檢測。 中藥的臨床試驗大多使用MMSE 作為療效評價量表，使用ADAS-Cog 的量表較少，存在較大的缺陷。

2.2.2 抑郁 目前常用的量表為漢密爾頓抑郁量表。一般采用17 項版本，分不同的項目。每個項目的等級不同，有3 級，有5 級[1]122-127。

2.2.3 更年期綜合征 目前國際上均采用不同改良的Kupperman 評分法，我國采用國內改良的Kupperman 評分法[3]。涉及癥狀包括：潮熱出汗、感覺異常、失眠、易激動等癥狀。 基本方法是以癥狀程度乘以癥狀指數。癥狀指數是固定的，例如潮熱出汗是4，感覺異常、失眠、易激動等癥狀是2，其余的癥狀是1。癥狀程度分為0 ～3 分4 個等級，即：無癥狀為0 分，偶有癥狀為1 分，癥狀持續為2 分，影響生活者為3 分。

2.3 常用證候、癥狀體征量表特點

目前的證候、癥狀體征量表經常合為一體，也有分開觀察，區別點在于證候量表增加了舌脈的觀察。 常用的證候量表把每一證候劃分為若干癥狀指標，進行觀察，然后根據不同癥狀的臨床意義劃分不同的分值，以癥狀積分的變化值域作為觀察證候變化的尺度。 通常分為不出現、輕度、中度、重度4 級,分別記為0，1，2，3 ；或者輕度、中度、重度和嚴重4 級,分別記為1，2，3，4。 而難以分級的癥狀體征分為不出現、出現，分別記為0，1。有些量表考慮到主癥和次癥對疾病貢獻度的不同進行了加權。如主癥加權為次癥的2 倍，如主癥的輕中重分別為2，4，6。也有加權3 倍的情況。次癥的輕中重分別為1，2，3[4]。

2.4 療效評價量表

目前的療效評價量表多采用尼莫地平法。 痊愈： 積分觀察標準一般以積分總值減少至零為痊愈標準，癥狀體征消失，理化檢查恢復正常（亦有把積分減少95 % 以上作為臨床痊愈標準）；顯效：積分減少2/3 以上（或減少70 % ～95 %），理化檢查明顯改善；有效：減少1/3 ～2/3（或30%～70%），理化檢查；無效：達不到以上有效標準或惡化[5]。此類療效評價量表多數缺乏驗證，若無充分依據，建議臨床試驗方案設計時慎用或不用此種療效評價標準。

3 量表運用存在問題的現狀

3.1 許多量表未經過科學驗證

如前所述，量表的制定和選擇需要研究，需要經過信度和效度的檢驗。 可是中藥臨床試驗選用量表多數未經過信度和效度的檢驗，條目的制定缺乏依據，量表的運用缺乏必要的說明。推測目前的證候量表的制定多是以教科書和行業標準中某一證候項下的癥狀人為的作為條目，缺乏大樣本的調查，缺乏鑒別條目項。 比如，瘀血證的量表，通常會將氣虛血瘀、氣滯血瘀、痰濁血瘀、甚至陽虛血瘀均納入，因為只從量表診斷來看，均有血瘀證。但是臨床用藥就不符合方證合一的理論了。而且，療效評定量表的界定值同樣缺乏依據的，選用30%或者選定1/3 都缺乏研究數據支持。

3.2 統計方法有誤

中醫癥狀研究資料常用0 分、1 分、2 分、3 分表示癥狀的無、輕、中、重，相當于－、＋、＋＋、＋＋＋，這是等級計數資料，既不能計算每項和各項癥狀的代數和（總積分），也不能用計量資料假設檢驗的t檢驗、t′檢驗，方差分析及q檢驗，只能用非參數統計法逐項分析癥狀。 而這種問題比較普遍。

3.3 運用有誤

自行根據診斷標準制定療效評價，缺乏依據。診斷標準并不總是能夠作為療效評價標準。 常舉的例子是，腎虛診斷有“齒搖”癥狀，從臨床實際來看，該癥狀不宜作為療效評價標準。

再者，自行制定療效評價標準，卻與診斷標準矛盾。再例如：一個申報用于小兒多動癥的中藥臨床試驗自行制定的療效評價標準。 療效評價標準為診斷標準的各項癥狀自行計分，分別按無此表現計0 分，偶爾有一點計1 分，較常見（明顯）計2分，很常見（非常明顯）計3 分。 然后根據積分的多少進行療效評價。根據診斷標準，某一條目達到“經常”（2 分以上）的頻率才可診斷。 但是提供的病情發現試驗其實納入了較多的0 分和1 分的輕度患者，并不符合本疾病的診斷標準。

再比如疼痛量表的運用。 疼痛量表常見的有視覺模擬量表（VAS），數字評定量表（NRS），描述疼痛量表（VRS）。 目前評價疼痛一般采用VAS，其優點在于受試者僅僅憑自我感受疼痛的大小標記，無數字記憶的影響。 NRS 由于有數字標記，受試者在第2 次評價時，有可能受到第1 次評價數字記憶的影響，進行前后比較后的分值標記，影響了藥物有效性的真實、客觀評價。目前存在的問題是，臨床方案中明確提出運用VAS，實際卻運用分成11 個刻度的NRS。

3.4 量表實施過程中存在的問題

評定量表必須按一定的規則實施，其記分方法和方式、分級的標準、結果的換算也要按一定的規定進行，這樣評定結果才具有較高的真實性。量表的標準化特征應盡可能詳細地在量表使用手冊上說明。 如常模樣本、實施方法、信度和效度資料等。 目前的量表很少有這樣的質控措施。

3.4.1 準備階段 選擇正確的量表。目前中藥臨床試驗對于評定量表的合理選擇的重視度不夠，選擇較為隨意、缺乏依據。實施缺乏應有的培訓和一致性檢驗。

3.4.2 指導語 各項目填寫前應有一簡短指導語，評定的時間界定（1 周內出現的，還是1 年內出現的現象）。 目前的量表缺乏使用說明。

3.4.3 結果換算 許多量表需要在得到原始分數之后，進一步換算或加權。目前臨床量表均缺乏這方面的內容，加權缺乏依據。

3.4.4 評定結果的解釋和報告 為了達到評定量表的使用目的，需要對各種評定結果進行分析綜合，提出結論，并對其意義進行解釋。 目前多缺乏解釋。

4 中藥新藥臨床試驗量表研究的思考

中藥的有效性特點在于多靶點、多效應對機體的整體調節。 合適的量表可具有針對性地評價中藥的有效性。但是在量表的制定過程中，存在的最大的困難就是量化的問題。 合理的量化至關重要，因此需要關注量化方法的科學性和可重復性，關注診斷以及療效評價量表中的癥狀輕、中、重的賦值的合理性，關注特異癥狀，非特異癥狀的賦值的合理性。這一切都需要研究數據的支持，量表需要經過嚴格的驗證。 希望中醫研究的學者能對這方面給予關注。

4.1 判斷標準

對于療效評定量表來說，不管中醫、西醫，哪種醫學體系，所面對的是一個研究對象：患病的人體。因此應該有同樣的判斷標準：故通過治療使患者感覺好多了（feeling better），長壽（living longer），這一標準是相同的。 完全照搬西醫的療效評定標準是不合理的，但是隨意制定不被認可的療效評價標準也是不可取的。 用一個形象的比喻，量表其實就是一個稱量重量的“稱”。稱的特點是有不同的規格，標準統一。 如果用不準的稱隨意稱量，得出的結果就不準確，難以讓人認可。 但是，若選擇不合適的稱稱量，又難以達到目的。如拿稱體質量的稱稱量微量試劑，就難以得到結果。這也是中藥需要自行制定量表的原因。 自行制定是許可的，但是，若要得到認可就需要科學、合理的驗證。

4.2 選擇適合的量表

量表的正確運用對中藥有效性評價至關重要。對于新藥的臨床試驗來說，不可能要求研究者驗證量表的信度和效度。 但是使用者應該注意根據試驗目的選擇適合的量表。 所運用的量表應經過檢驗。 注意避免隨意更改、編制量表。 運用過程中的應注意質量控制。 《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》撰寫過程中，對于推薦哪些量表存在困難，關鍵問題在于目前常用的量表均缺乏驗證[6]。 建議中醫界加強量表研制和驗證的研究工作，用于支持中藥新藥臨床有效性評價的研究。

5 討論

建議以目前已有的關于中藥臨床療效評價標準體系建立的研究成果為基礎，參考臨床審評的技術要求，結合新藥臨床研究的規律，以具體的中醫有治療特色的具體病癥為研究對象， 研究體現中醫特色的、科學的、經過嚴格論證的中醫臨床療效量化評價方法。為建立具有中醫特色的、國際公認的療效評價體系提供方法學的支持； 為中藥新藥技術審評提供技術支持[7]。

[1] 張明園. 精神科評定量表手冊[M]. 長沙：湖南科學技術出版社，1993.

[2] Tariot PN，Solomon PR，Morris JC，et al.A 5-month，randomized，placebo-controlledtrial of galantamine in AD.The Galantamine USA-10 Study Group[J].Neurology，2000，54（12）：2269-2276.

[3] 國家食品藥品監督管理局.中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛和女性更年期綜合征臨床研究技術指導原則[EB/OL].

（2011-07-20）[2013-05-16].http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0050/64137.html.

[4] 胡遂瑜，金益強.關于中醫臨床療效評價的思考[J].中國中西醫結合雜志，2005，25（1）：72-75.

[5] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：108.

[6] 程龍.《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則》解讀[J].中國執業藥師，2012，9（3）：3-6.

[7] 程龍.中藥新藥臨床療效評價量表的若干思考[J].中國臨床藥理學與治療學，2006，11（8）：958-960.