原發性干燥綜合征合并原發性膽汁性肝硬化12例臨床分析

李正富 李永偉 王新昌浙江中醫藥大學附屬第二醫院 杭州310005

原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種病因未明的慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病。其病理改變主要以肝內細小膽管的慢性非化膿性破壞、匯管區炎癥、慢性膽汁淤積、肝纖維化為特征，最終發展為肝硬化和肝衰竭[1]。研究發現，PBC與干燥綜合征（Sj?gren's Syndrome，SS）具有較為密切的相關性，國內外已有多家報道，而原發性干燥綜合征（pSS）合并PBC的病例報道較少。為此，筆者總結2005年8月—2012年12月我院診斷為pSS 合并PBC 12例資料較為完整的病例，并對其臨床表現和實驗室檢查進行分析，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 pSS 合并PBC 12例，男2例，女10例，年齡45～75歲，平均57.9歲；發病至確診時間3個月～7年，平均38.3個月。

1.2 診斷標準 pSS 診斷參照2002年修訂的SS 分類（診斷）標準[2]。PBC 診斷標準[3-4]：凡病程≥6個月，表現為膽汁淤積性肝病，血清堿性磷酸酶（alkaline phos-phatase，ALP）水平在正常上限1.5 倍以上，且血清AMA 及M2 陽性，并通過腹部B 超或CT 或逆行胰膽管造影排除其他膽道梗阻因素，即臨床診斷PBC。排除頸頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病（AIDS）、淋巴瘤、結節病、移植物抗宿主病（GVH）、抗乙酰膽堿藥的應用等。

2 方 法

所有病例進行下列有關項目分析：①臨床表現，包括黃疸、瘙癢、口眼干燥癥、發熱、猖獗性齲齒、關節腫痛、肝脾大、皮疹、雷諾現象等。②實驗室檢查，包括線粒體抗體-M2（AMA-M2）、抗核抗體（ANA）、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、抗著絲點抗體（ACA）、抗心磷脂抗體（ACL）、類風濕因子（RF）、肝功能、免疫球蛋白、補體、血常規、血沉（ESR）等。③干眼癥眼科檢查和唾液腺ECT 檢查。④藥物治療反應。

3 結果

3.1 臨床表現 常見癥狀主要有口干燥癥，占58.3%（7/12）；眼干燥癥，占50%（6/12）；皮膚瘙癢，占41.7%（5/12）；黃疸，占33.3%（4/12）。其次為猖獗性齲齒和皮疹，各占25.0%（3/12）。再次為發熱和關節腫痛，各占16.7%（2/12）；雷諾現象約占8.3%（1/12）。最常見的陽性體征為干眼征（指Schirmer′s 試驗、淚膜破裂時間或角膜熒光染色三項檢查中兩項陽性），陽性率高達91.7%（11/12）；脾腫大，占25.0%（3/12）；唾液腺ECT 檢查陽性率較高，達66.7%（8/12）；肺間質改變，占25.0%（3/12）；甲狀腺功能異常和潰瘍性結腸炎各占8.3%（1/12）。

3.2 血清學檢查 堿性磷酸酶（ALP）陽性率最高，占100%（12/12），均值（239.4±243.1）U/L；其次為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）和球蛋白（GLO），均占66.7%（8/12），均值分別為（90.8±70.9）U/L、（88.6±52.3）U/L、（42.2±11.6）g/L；再次為谷氨酰轉肽酶（GGT），占58.3%（7/12），RF陽性占41.7%（5/12）；免疫球蛋白增高主要是IgG 和IgM，分別占58.3%（7/12）和41.7%（5/12）。

3.3 免疫學檢查 AMA-M2、ANA 和抗SSA 抗體陽性率均為100%（12/12）；抗SSB 抗體、ACL 和ACA陽性率分別為41.7%（5/12）、16.7%（1/12）和8.3%（2/12）。

3.4 治療反應 12例患者均應用強的松0.5～1g/（kg·d）和熊去氧膽酸13～15mg/（kg·d）治療后，臨床癥狀、體征和實驗室檢查一定程度改善。

4 討論

pSS 是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，具有高度淋巴細胞浸潤為特征的彌漫性結締組織病[5]，而PBC 是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病。兩者在臨床并不少見，且都多見于中年女性。但是pSS合并PBC 在臨床上并不多見。本組pSS 合并PBC 病例的常見臨床癥狀有口、眼干燥癥、皮膚瘙癢和黃疸，其次為猖獗齲齒和皮疹，再次為發熱和關節腫痛，雷諾現象亦可出現；最常見的陽性體征為干眼癥和脾腫大；同時可有肺間質改變、甲狀腺功能異常和潰瘍性結腸炎等。血清學特點是以高免疫球蛋白血癥和多種自身抗體陽性為主。免疫球蛋白以IgG 和IgM 升高顯著，RF 亦可升高。肝臟酶學改變以反映膽汁淤積的ALP 和GGT 升高為主，也可出現ALT 及AST 等異常。血清中可存在ANA、抗SSA 抗體、抗SSB 抗體、ACA、ACL 等多種自身抗體及與PBC 相關的最具特異性的抗體AMA-M2。Vande Water 等[6]報道應用ELISA 方法檢測AMA-M2 診斷PBC的敏感性可達98%，特異性達97%。Neuberger 等[3-4]認為肝組織活檢對診斷PBC 或判斷其預后并非必要，如血清AMA-M2 陽性并伴PBC 相應臨床表現往往具有PBC 典型組織病理特點，因此臨床就可以診斷PBC，而不需要依靠病理進一步確診，除非其臨床及血清學表現不典型。本組12例AMA-M2 陽性率100%，且具有PBC 相應臨床表現，故未進一步行肝臟病理檢查。

SS 除易累及唾液腺、淚腺等外分泌腺上皮外，還可以累及腎小管、細支氣管以及肝膽胰管上皮，從而出現相應臨床表現。文獻[3]報道，PBC 合并SS的幾率高達80%。臨床上PBC 與SS 伴發，是兩種疾病的重疊，還是一種疾病的不同臨床表現？有研究表明，盡管PBC 合并SS 患者血清亦可出現抗SSA 抗體，但其針對抗原表位位于AA228～245，而單純SS 患者其針對抗原表位位于AA153～245，兩者明顯不同[7]。故PBC 合并SS 與pSS 不盡相同。

熊去氧膽酸目前為止被認為是治療PBC 惟一可以減輕黃疸、改善肝功能和延緩病程的有效藥物，本組病例應用糖皮質激素和熊去氧膽酸治療均獲得一定的療效，但是仍需要有前瞻性對照研究進一步證實。

［1］田德安.原發性膽汁性肝硬化//陸再英，鐘南山.內科學［M］.第7 版.北京：人民衛生出版社，2007：443.

［2］Vitali C，Bombardieri S，Jonsson R，et al.Classification criteria for Sj?gren's syndrome:a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group［J］.Ann RheumDis，2002，61：554-558.

［3］Neuberger J.Primary biliary cirrhosis［J］.Lancet，1997，350：875-879.

［4］O′Donohue J，Williams R.Primary biliary cirrhosis［J］.Q J Med，1996，89：5-13.

［5］張奉春.干燥綜合征//陸再英，鐘南山.內科學［M］.第7 版.北京：人民衛生出版社，2007：872.

［6］Vande Water J，Cooper A，Surch CD，et al.Detection of autoantibodies to recombinant mitochondrial proteins in pa tients with primary biliary cirrhosis［J］.N Engl J Med，1989，320：1377-1380.

［7］Dorner T，Feist E，Held C,et al.Differential recognition of the 52KD Ro（SSA）antigen by sera from patients with primary biliarycirrhosis and primary Sj?gren's syndrome［J］.Hepatology，1996，24：1404-1408.