慢性阻塞性肺疾病相關細胞因子研究進展

陳文霖 浙江中醫藥大學 杭州 310053

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慢性阻塞性肺疾病相關細胞因子研究進展

陳文霖 浙江中醫藥大學 杭州 310053

黃美健（審校） 杭州市第三人民醫院

慢性阻塞性肺疾病 氣道炎癥 細胞因子

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種具有氣流受限特征的可以預防和治療的疾病。其氣流受限不完全可逆、呈進行性發展，與肺臟對吸入煙草煙霧等有害氣體或顆粒的異常炎癥反應有關[1]。COPD發病機制尚未完全明了，目前普遍認為以氣道、肺實質和肺血管慢性炎癥為特征，表現為以中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞浸潤為主的慢性炎癥反應。這些細胞釋放炎癥介質與氣道和肺實質的結構細胞相互作用，進而促使T淋巴細胞（尤其是CD+8）和中性粒細胞及嗜酸性粒細胞在肺組織聚集，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素8（IL-8）等多種介質，引起肺結構的破壞，細胞因子在COPD的氣道炎癥反應中發揮著重要的作用。筆者就白細胞介素、腫瘤壞死因子、細胞黏附分子（CAM）、轉化生長因子（TGF-β）等與COPD發病密切相關的細胞因子作一綜述。

1 細胞因子與COPD氣道炎癥

細胞因子（cytokine）是免疫細胞及某些基質細胞分泌的具有信號作用的小分子多肽，具有介導免疫細胞間相互作用等多種生物學效應，在機體炎癥反應過程中發揮極其重要的作用。根據細胞因子主要功能的不同可分為7類：白細胞介素（interleukin，IL）、集落刺激因子（colony stimulatingfactor，CSF）、干擾素（interleukin，IFN）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、轉化生長因子2β家族（transforming growth factor2β family，TGF2βfamily）、趨化因子家族（chemokine family）和其他細胞因子。

COPD氣道炎癥中的細胞因子多源于氣道炎癥細胞，它們又通過調節炎癥細胞的功能來實現其作用，相互影響，形成復雜的炎癥細胞、細胞因子網絡，從而調節COPD氣道炎癥反應。在煙霧等致病因素刺激下，炎癥細胞在管壁、氣道內和肺泡內大量聚集，而這些炎癥細胞趨化聚集至氣管腔和炎癥部位，即是通過細胞因子的作用而實現，形成誘因→炎癥→細胞→氧化物質→細胞因子→炎癥反應一系列惡性循環，從而導致肺組織損傷，促使肺氣腫的逐漸發展[2]。

2 白細胞介素

2.1IL-1β IL-1β是一個刺激肺泡巨噬細胞分泌炎癥因子的細胞因子，是一種炎癥前因子，在COPD發病過程中表達增加，通過促使中性粒細胞從骨髓中的釋放導致中性粒細胞增多，并誘導許多其他細胞因子IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、ICAM-1等從不同的細胞中合成和釋放，在肺內引起以粒細胞、巨噬細胞浸潤為特征的肺部炎癥。COPD的進程與機體炎癥及免疫失衡有重要聯系，而IL-1β、IL-32、IFN-γ等細胞因子在COPD中有重要的調節作用，通過調節上述細胞因子的水平對COPD的病情產生重要影響[3]。Pauwels等[4]報道，COPD患者肺組織和誘導痰中IL-1β、IL-1α水平顯著高于不吸煙者，認為IL-1β、IL-1α是香煙誘導的慢性阻塞性肺疾病的重要調節劑。Singh等[5]報道，COPD患者體內IL-1β水平顯著高于健康對照組，且IL-1β與FEV1呈負相關，表明IL-1β與COPD病情程度密切相關。Lappalainen等[6]研究表明，成年小鼠呼吸道上皮細胞上慢性產生的IL-1β具有誘導肺部炎癥、遠端支氣管充氣、黏液上皮化生、氣道壁纖維化等作用。以上都提示IL-1β參與了COPD患者的氣道炎癥反應。

2.2IL-6 IL-6是一種主要由活化的單核細胞、巨噬細胞、T和B淋巴細胞、內皮細胞及成纖維細胞等分泌的具有多種生物學功能的細胞因子，IL-6能增加膠原蛋白凝聚，抑制細胞外基質的分解、刺激成纖維細胞的增殖等，從而引起COPD氣道纖維結締組織形成和平滑肌增生，在COPD氣道重塑和氣道炎癥中發揮重要作用。陸晶晶等[7]研究表明，COPD組血漿IL-6濃度均高于健康對照組，重度COPD組血漿IL-6濃度高于輕中度COPD組，表明IL-6與COPD的發生、發展、病情嚴重程度密切相關。王化強等[8]研究發現，血清IL-6在穩定期COPD患者中增高，可在一定程度上反應COPD患者的全身炎癥程度，并且與FEV1呈負相關，可作為預測穩定期COPD患者病情及預后的有效指標。

2.3IL-8 IL-8是趨化因子超家族中的一員，作為中性粒細胞和T淋巴細胞的趨化因子，在炎癥反應過程中發揮重要的調節作用。Damia Ade等[9]報道COPD患者誘導痰中IL-8水平明顯高于健康吸煙者，IL-8水平與氣道阻塞程度、呼吸困難程度呈正相關，表明IL-8與COPD病情嚴重程度密切相關。羅顯榮等[10]研究發現，COPD穩定期患者BALF中IL-8水平明顯高于血清水平，提示COPD患者IL-8水平增高可能主要來源于支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞，當上述細胞受到煙霧等刺激時，產生的IL-8在局部積蓄，使中性粒細胞在肺組織中聚集、激活、釋放各種炎癥介質，最終導致COPD發生。高風英等[11]研究表明，穩定期COPD患者血清IL-8、TNF-α等細胞因子隨GOLD分級增高而增多，COPD細胞炎癥因子的持續升高及氧化加重可能是引起穩定期COPD肺組織慢性損傷、肺功能降低的重要原因。紀穎等[12]研究證實，IL-8參與COPD呼吸道炎癥的發生、發展，貫穿整個COPD病程始終，檢測IL-8水平可間接反映COPD病情的嚴重程度，可作為監測病情、觀察療效及判斷預后的重要指標。

2.4IL-18 IL-18是一種重要的促炎癥因子，它可以促進T淋巴細胞的增殖并誘導調節Th1細胞的分化成熟和促進Th1細胞為主的細胞免疫反應。IL-18誘導巨噬細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞浸潤，同時刺激肺泡的破壞，誘導黏液上皮化生、氣道纖維化、血管重塑[13]，與COPD密切相關。Rovina等[14]報道，COPD患者痰上清液中IL-18水平顯著高于健康吸煙者和健康非吸煙者，由此推測IL-18可能參與了COPD的發病。Imaoka等[15]報道，GOLDⅢ、Ⅳ級的COPD患者血清IL-18水平顯著高于健康吸煙者和健康非吸煙者，且IL-18水平與FEV1呈顯著負相關，在肺部過多表達的IL-18可能參與COPD的發病。陳慶蕓等[16]，研究發現COPD緩解期血清和誘導痰中IL-18水平較健康組升高，表明IL-18介導的氣道炎癥與全身炎癥是COPD的發病機制之一。

3 腫瘤壞死因子

TNF-α主要由單核細胞、肥大細胞及活化的T淋巴細胞等炎癥細胞分泌的一種具有誘導炎癥和調節免疫的細胞因子。在COPD炎癥反應中，它能誘導內皮細胞表達黏附分子，從而起到介導白細胞黏附于血管內皮細胞的作用。TNF-α還可以作用于血管內皮細胞，誘發IL-1、IL-6、IL-8等細胞因子釋放，促進炎癥細胞黏附、游走、浸潤及中性粒細胞脫顆粒、呼吸爆發。Shukla等[17]通過對照研究發現，TNF-α-308A等位基因是COPD發展的一個危險因素。Moermans等[18]研究發現，COPD患者血液中TNF-α水平與病情嚴重程度呈正相關，與體質指數呈負相關。張麗娟等[19]報道，COPD患者TNF-α水平與FEV1、FEV1/FVC呈負相關，表明TNF-α參與了COPD氣道慢性炎癥的過程，對氣道重塑可能起重要作用。

4 黏附分子

細胞間黏附分子-1（ICAM-1）是一類介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質間相互結合，起黏附作用的表面糖蛋白，可以傳遞細胞間信息，調節細胞功能，在炎癥反應和免疫應答等諸多生理病理過程中發揮重要作用。黏附分子COPD炎性防御、炎性損傷過程中具有重要作用。Huang等[20]研究表明，COPD患者的血清可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平較正常對照者明顯增高，并且與COPD患者的肺功能水平呈負相關，證實sICAM-參與了COPD的病理生理過程。孔英君等[21]發現，COPD患者的肺泡上皮細胞內sICAM-1高水平表達，在肺內過度表達的ICAM-1能導致炎性細胞的積聚，這些炎癥細胞能釋放某些炎癥因子，并破壞正常肺組織的結構。

5 生長因子

轉化生長因子（TGF-β）是一類具有強致纖作用的細胞因子，它可作為促炎因子或抗炎因子作用于炎癥細胞而參與氣道炎癥和免疫反應的起始,導致支氣管平滑肌細胞增殖、支氣管平滑肌層增厚，在COPD氣道重構中有著重要的作用,是導致COPD氣道阻塞的關鍵細胞因子。高蔚等[22]研究發現，COPD患者血清及痰液TGF-β顯著增高，且TGF-β水平與FEV1%預計值呈負相關，提示TGF-β水平與COPD的病情轉歸有關，測定TGF-β水平可間接反應COPD的嚴重程度，亦可作為監測病情、觀察療效的一個指標。COPD患者支氣管網狀基底膜上TGF-β1高表達[23]，同時TGF-β1的存在也引起了氣道平滑肌細胞的增殖以及細胞外基質的沉積，最終導致了氣道重塑[24]。夏書月等[25]研究顯示，TGF-β的表達與成纖維細胞數和基底膜厚度有顯著的相關性，進一步證明了TGF-β具有刺激成纖維細胞增生和膠原合成的能力，這是氣道重塑最關鍵的一步。

6 展望

綜上所述，細胞因子在COPD的慢性炎癥過程中起著重要的作用，COPD的慢性氣道炎癥是由非常復雜的相互作用的細胞因子構成的網絡調節的，過量的細胞浸潤及細胞因子將引起氣道炎癥反應，研究這些細胞因子在COPD發病機制中的作用，有利于揭示COPD發病的真正原因，進而為COPD的診斷治療提供新思路。血清細胞因子水平可間接反映病情的嚴重程度，因此，可作為監測病情、觀察療效、判斷預后的重要指標。最近研究表明抑制細胞因子可以改善COPD患者癥狀，細胞因子及其受體拮抗劑在COPD治療中具有巨大潛力。因此，研究細胞因子在COPD氣道炎癥中的作用對COPD的治療、預后有著重要的意義。

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2013-01-31