中醫藥治療胃癌前病變的實驗研究進展

謝晶日，孫芳，梁國英

(黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

全球惡性腫瘤的死亡率非常高，其中胃癌的發病率和死亡率占第2位［1］，但是，胃癌在我國的發病率和死亡率均排名第一。1978年世界衛生組織胃癌專家會議上指出，胃癌前期包括癌前期狀態和癌前期病變。癌前期狀態(precancerous conditions)指一些發生胃癌的危險性明顯增加的臨床情況或疾病;癌前期病變(precancerous leisions of gastric cancer，PLGC)指一類容易發生癌變的病理組織學改變，癌前病變即腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)和異型增生(Dysplasia，DYS)［2］。目前，國內外多數贊成慢性胃炎→胃粘膜萎縮→腸化→異型增生→胃癌的發展模式［3］。國內外尚未有治療胃癌的有效方法，因此，及早防治癌前疾病或癌前病變成為降低胃癌發生率和死亡率較為行之有效的方法。

實驗研究發現，中醫藥有保護胃粘膜，抑殺幽門螺旋桿菌，調節免疫的作用，調節細胞增殖和凋亡基因的表達及對癌基因和抑癌基因的影響，抑制端粒酶活性等作用，現整理如下。

1 胃癌前病變的中西醫認識

世界上第一次把CAG的中醫病名擬為“胃痞”是在“全國第5 屆胃病學術交流會”中提出來的，而PLGC一般即指CAG伴IM和Dys，大量的臨床經驗表明:PLGC通常表現為胃脘部飽脹，痞悶，隱痛不適，納差，脹滿，噯氣，反胃等，這在中醫學中屬于“痞滿”、“胃脘痛”、“嘈雜”、“吐酸”等證范疇。

2 胃癌前病變的實驗研究

2．1 保護胃黏膜

胃粘膜表面的上皮細胞的完整關系到胃壁屏障的結構和功能是否正常。謝晶日等［4］采用胃靈沖劑(由黃芪、石斛、北沙參、白術等組成)治療研究發現，胃靈沖劑可使PLGC大鼠的生長抑素細胞(D)的分泌增多，促進胃竇黏膜的促胃液素細胞(G細胞)、生長抑素細胞(D)的分泌功能的恢復從而保護胃粘膜。胡鴻毅等［3］發現，胃祺飲(黨參、黃芪、當歸、莪術等)對模擬膽汁返流、免疫反應誘導的PLGC大鼠有預防癌變的作用，自擬胃祺飲(治療組)與葉酸對照。結果發現，胃祺飲組能夠提高細胞內谷胱甘肽氧化酶的水平，并降低表皮生長因子及其受體的水平而且減少細胞髓過氧化脂質的分泌，并抑制NO的過度上升，實驗結果提示，胃祺飲能保護細胞結構和功能的完整性，并且能夠降低病變組織的細胞增殖，還能阻斷有害物質對胃黏膜的損傷，同時保護胃粘膜細胞結構和功能完整性，從而達到保護胃粘膜的作用。田壘等［5］發現，健脾化瘀方(黨參、白術、郁金、茯苓等)能夠很好的修復損傷的胃黏膜組織，并阻止PLGC向胃癌轉化，降低胃癌前變及胃癌的發生率。李曉斌等［6］發現，中藥消萎靈可提高PLGC大鼠胃粘膜血流量(GMBF)和降低其異常增高的血漿胃動素(MTL)水平，改善組織病理，通過改善胃粘膜循環灌注以增加胃粘膜血流量，增強和保護胃粘膜的屏障功能。呂志剛等［7］研究發現，胃安泰膠囊(太子參、白術、三七參、莪術、枳實等)起到保護胃黏膜，預防PLGC的作用，其機理可能是增加胃黏膜局部的血流量，改善細胞的營養水平，促進并且恢復病變細胞的正常狀態。

2．2 抑殺幽門螺旋桿菌

目前的研究認為，Hp持續感染有很多的負面作用，比如可改變胃黏膜細胞的正常代謝，使細胞不斷的增殖最終導致胃癌變，Hp感染在致病過程中可能起協同或加速的作用［8－10］。實驗研究證明，中醫藥對Hp有明顯的抑制作用。通過大量的實驗研究發現，不僅單味中藥，例如黃連、黃柏、丹參、黃芩、烏梅等［11］，而且很多中藥復方對Hp也有明顯的抑殺作用。張旭晨等［12］發現，消痞靈沖劑(黨參、百合、莪術、白花蛇舌草、香櫞皮、三七粉等)對實驗性的PLGC大鼠Hp有明顯抑殺作用，其阻斷大鼠PLGC的進一步發展可能與此有關。王芳等［13］研究發現，四黃調胃湯(黃芪、黃連、厚樸等)可以阻斷Hp對胃黏膜上皮細胞的黏附過程，有效地根除Hp。陳濤等［14］研究發現，丹桂香顆粒(炙黃芪、吳茱萸、丹參、肉桂等)有較強的抑殺 Hp作用。

2．3 調節免疫的作用

細胞免疫是機體進行抗腫瘤免疫的主要機制。嚴茂祥等［15］研究發現，胃爾康沖劑(黨參、白術、茯苓、淮山藥、熟地黃、山茱萸等)明顯抑制小鼠外周血白細胞的減少和減輕環磷酰胺引起的鼠胸腺、脾臟的萎縮，并且提高PLGC小鼠NK細胞的活性，促進淋巴細胞的轉化。研究表明，胃爾康能明顯的增強機體的免疫功能并且有效的防治PLGC的進展。陳大權等［16］研究發現，胃神口服液(三棱、莪術、白花蛇舌草、山慈菇、九香蟲等)能增加NK細胞的活性并且能促進B淋巴細胞、T81 細胞等釋放出IL－2，從而達到提高機體的抗腫瘤免疫作用。攀紀民等［17］研究發現，胃萎靈(烏梅、干姜、細辛、桂枝等烏梅丸化裁)可以在環磷酰胺誘發小鼠骨髓多染紅細胞微核形成的實驗中能夠明顯降低微核的形成，可提高小鼠肝臟谷胱甘肽的含量，并且提高谷胱甘肽－S－轉移酶活性。實驗研究還發現，胃萎靈可抑制促癌物巴豆油誘發的小鼠表皮組織鳥氨酸脫羧酶的活性及阻止肝線粒體脂質的過氧化，從而使線粒體SOD活性增高，能清除機體內自由基，表明胃萎靈具有一定的抗突變作用，從而對機體起到了防御保護作用。

2．4 調節細胞增殖和凋亡基因的表達及對癌基因和抑癌基因的影響

細胞凋亡是由基因控制的細胞自主的有序的死亡，維持內環境穩定的過程。抑癌基因有抑制細胞增殖和腫瘤產生的作用。癌基因是指其編碼的產物與細胞腫瘤轉化有關的基因。抑癌基因和癌基因不僅調節腫瘤細胞的程序性死亡，也調控著腫瘤細胞的增殖、分化和轉移［18］。施波等［19］研究發現，芪龍方(由黃芪、龍葵、黨參、丹參等)可抑制大鼠 p53、c－myc、H－ras等基因的表達，胃癌發生率也隨之降低。表明胃癌的發生率與p53、c－myc、H－ras等基因的下降呈正比關系。崔儒濤等［20］發現，樂胃煎(黨參、蒲公英、莪術等)能減低PLGC大鼠胃黏膜上皮細胞的DNA含量，亦可明顯降低多倍體的比率，此方不僅可抑制PLGC大鼠胃黏膜Bcl－2 蛋白的表達，還可以促進Fas蛋白的表達，說明樂胃煎可抑制細胞異常增殖和促進正常的細胞凋亡。胡運蓮［21］等使用免疫組化法研究發現，加味左金丸(黃連、三七、吳茱萸等)能抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡，表現在此方不僅可以對抗PCNA、Bcl－2的激活還可抑制PCNA、Bcl－2 蛋白的表達，從而發揮治療PLGC大鼠的作用。趙霞等［22］利用致癌化學物MNNG配合饑飽失常等建立CAG大鼠模型，研究探討胃痞消(太子參、黃芪、白術、白花蛇舌草等)防治PLGC的作用機制與下調異常的黏膜細胞增殖有關。研究發現，此方可抑制胃黏膜上皮細胞的增殖調控蛋白(CyclinE)的表達。呂志剛等［7］研究表明，胃安泰膠囊(太子參、三七、枳實等)可減少PLGC大鼠胃黏膜上皮細胞的嗜銀蛋白(AgNORs)的數量。表明該方能一定程度地抑制細胞的異常分化和增殖，其作用機制可能是此方降低了癌前細胞的DNA相對含量，而且抑制了癌前細胞的增殖活性。進而起到調控細胞凋亡與增殖平衡的作用，從而發揮逆轉或治療PLGC的作用。

2．5 抑制端粒酶活性

端粒酶的活性在正常組織中幾乎不表達，在腫瘤細胞中表達量較大，端粒酶的活性被激活可致細胞的無限增殖，導致腫瘤的發生［23］。謝晶日等［4］研究發現，胃靈沖劑(黃芪、石斛、北沙參、白術)可抑制PLGC大鼠胃組織中端粒酶活性，降低其濃度，從而逆轉胃癌前病變的發展。江海濤等［24］研究發現，胃轉安方(黃芪、莪術、半枝蓮等)抑制了PLGC大鼠的端粒酶活性，從而限制細胞無限增殖進而抑制腫瘤的發生。胡運蓮等［25］實驗研究表明，加味左金丸(由黃連、吳茱萸、三七等)既可抑制端粒酶的活性又可抑制細胞的增殖，起到了逆轉和治療胃癌前病變的作用。

［1］ Forman D，Pisani P．Gastric cancer in Japan－honing treatment seeking causes［J］．N Engl J Med，2008，359(5):448－451．

［2］ 陳灝珠．實用內科學［M］．北京:人民衛生出版社，2002:1880．

［3］ 胡鴻毅，鄭紅斌，陸雄，等．胃祺飲阻斷胃癌前病變組織增殖作用的實驗研究［J］．中國中西醫結合消化雜志，2001，9(2):94－96．

［4］ 謝晶日，王海強，張楊，等．益氣養陰利濕活血法對胃癌前病變干預的研究［J］．湖北中醫，2007，14(21):63－65．

［5］ 田壘，劉大躍，耿躍春．健脾化瘀方防治胃癌前期病變實驗研究［J］．中成藥，2002，24(5):390－391．

［6］ 李曉斌，夏天，張仲海，等．中藥消萎靈對大鼠慢性萎縮性胃炎胃粘膜血流量和血漿胃動素的影響［J］．第四軍醫大學學報，2002，23(9):277．

［7］ 呂志剛，白兆芝，徐列明，等．胃安泰膠囊對胃癌前期病變大鼠胃黏膜細胞核仁組成區嗜銀蛋白水平的影響［J］．中國中西醫結合消化雜志，2006，14(2):108－110．

［8］ Ohtata H，Kitauchi S，Yoshinura N，et al．Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer［J］．Int J Cancer，2004，109(1):138－143．

［9］ Correa P．New strategies for the prevention of gastric cancer:Helicobacter pylori and genetic susceptibility［J］．J Surg On－col，2005，90(3):134－138．

［10］ 高洪波．胃癌及癌前病變中幽門螺桿菌感染對癌基因表達的影響［J］．現代實用醫學，2006，18(5):300－301．

［11］ 徐藝，葉柏，單兆偉，等．中草藥單味與復方對幽門螺桿菌抑菌作用研究［J］．中國中西合脾胃消化雜志，2000，8(5):292－293．

［12］ 張旭晨，趙風致，代欣，等．消痞靈沖劑對大鼠實驗性萎縮性胃炎伴不典型增生胃黏膜CEA及rasP21 變化的影響［J］．中國醫藥學報，2003，18(5):282－284．

［13］ 王芳，危北海，劉晉生，等．四黃調胃湯對幽門螺桿菌黏附的抑制作用［J］．中國中西醫結合消化雜志，2001，9(2):81．

［14］ 陳濤，杜平華，朱世真，等．丹桂香顆粒對幽門螺桿菌藥敏實驗［J］．中華實用醫學，2003，5(11):30．

［15］ 嚴茂祥，陳芝蕓，曹俊敏，等．胃爾康防治大鼠胃黏膜異型增生的作用機制(II)－對動物免疫功能的影響［J］．中華中醫藥雜志，1998，22(3):8－10．

［16］ 陳大權，王文仲，李談，等．胃神口服液對胃癌前病變大鼠IL－2NK 細胞的影響［J］．中華中醫藥學刊，2007，25(2):306－307．

［17］ 樊紀民，張喜奎，張振忠．烏梅丸(胃萎靈)逆轉胃黏膜癌前病變的實驗研究［J］．現代中醫藥，2003，(2):55－57．

［18］ 張文嫻，蔣時紅，劉旺根．中醫藥治療胃癌癌前病變的實驗研究現狀與進展［J］．河南職工醫學院學報，2010，22(1):103－106．

［19］ 施波，陳飛松，傅招娣，等．芪龍方防治MNNG誘發的大鼠胃癌前病變及對病變癌基因表達的影響［J］．中國中西醫結合雜志，2001，21(S1):111－112．

［20］ 崔儒濤，程勇，蔡琻，等．樂胃煎對大鼠胃黏膜上皮異型增生細胞凋亡及調控基因的影響［J］．中國中西醫結合脾胃雜志，2000，8(2):67－69．

［21］ 胡運蓮，姜楠，譚大琦．加味左金丸對大鼠胃癌前病變胃黏膜EGFR、VEGF、C－met、Bcl－2、p53 表達的影響［J］．世界華人消化雜志，2006，14(7):650－654．

［22］ 趙霞，潘華峰，鞠曉云，等．胃痞消對慢性萎縮性胃炎脾虛證大鼠胃黏膜上皮細胞增殖及調控蛋白CyclinE的研究［J］．中國中醫藥科技，2006，13(1):9－10．

［23］ 王旭霞，王景杰，劉震雄，等．端粒酶和p53 及PCNA蛋白表達與胃癌臨床病理特征的關系［J］．中華腫瘤防治雜志，2006，13(1):32－34．

［24］ 江海濤，劉華一，張伯禮．胃轉安方對胃癌前病變大鼠端粒酶活性的影響［J］．江蘇中醫藥，2005，26(6):50－51．

［25］ 胡運蓮，劉桂喜，譚大琦．加味左金丸對大鼠胃癌前病變增殖細胞核抗原和端粒酶活性的影響［J］．中國腫瘤，2006，15(6):366－368．