番茄紅素和神經(jīng)疾病的研究進展

羅連響綜述， 李曉玲， 胡 利， 鮑 波審校

番茄紅素(Lycopene)，又名茄紅素，是自然界已知的600多種類胡蘿卜素(Carotenoid)的一種，它能使成熟的番茄呈現(xiàn)深紅色。番茄紅素存在于紅色蔬菜與水果中，如番茄、胡蘿卜、西瓜、紅色葡萄柚、草莓番茄、西瓜、葡萄、杏、番木瓜、番石榴等紅色果實等，以番茄中的含量最高。其分子式為C40H56，分子量為536.85，純品為針狀深紅色晶體。1913年Schunk將其首次命名為番茄紅素。番茄紅素在分子結構上11個共軛雙鍵和2個非共軛雙鍵組成的直鏈型碳氫化合物，因此具有極強的抗氧化活性。番茄紅素清除自由基的功效遠勝于其它類胡蘿卜素和維生素E等抗氧化劑，是迄今為止自然界存在的最強抗氧化劑。一般認為，番茄紅素通過高效猝滅單線態(tài)氧及清除過氧化自由基、阻斷亞硝胺形成、抑制細胞增殖、誘導細胞分化、增加免疫力、減少 DNA損傷及對細胞間隙連接通訊的影響等多種作用方式，起到防癌抗癌［1］、預防心血管［2］疾病發(fā)生的作用。隨著世界人口老齡化的進展，越來越多的神經(jīng)障礙困擾著老年人，而番茄紅素與神經(jīng)疾病方面的關系也越來越受到大家的關注。

1 番茄紅素的神經(jīng)保護作用

神經(jīng)系統(tǒng)的障礙主要表現(xiàn)為腦供血不足、記憶力減退、動作協(xié)調(diào)性差、組織損傷、大量神經(jīng)元萎縮和死亡，甚至出現(xiàn)卒中、震顫麻痹、癡呆等病癥。抗氧化藥物對其有一定的治療作用，而番茄紅素作為類胡蘿卜素家族中的一員，是自然界存在的高效抗氧化劑，其淬滅單線態(tài)氧的速率常數(shù)是α-生育酚的10倍，β-胡蘿卜素的47倍，維生素E的100倍。番茄紅素可以被人體吸收，通過“血腦屏障”進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗氧化等生物學功能。番茄紅素的抗氧化作用主要表現(xiàn)為清除活性氧(reactive oxygen species，ROS)自由基的能力和高效的單線態(tài)氧淬滅能力，單線態(tài)氧是活性氧自由基中最不穩(wěn)定一種，單線態(tài)氧可與多種穩(wěn)定的生物大分子發(fā)生反應，對其進行氧化修飾，從而導致細胞正常功能的損傷。人體對于活性氧自由基具有一定的防御功能，能防御活性氧對身體組織細胞所產(chǎn)生的損傷作用，而研究表明［3］番茄紅素不僅可以直接清除ROS，而且可以增強體內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)，間接消除ROS。番茄紅素的抗氧化方式主要是通過接受不同電子激發(fā)態(tài)的能量，使單線態(tài)氧的能量轉移到番茄紅素，生成基態(tài)氧分子和三重態(tài)的番茄紅素，轉移到番茄紅素的能量可以通過激發(fā)狀態(tài)與周圍溶劑之間產(chǎn)生振動和轉動的形式釋放，并恢復成基態(tài)的番茄紅素和一定的熱量形式，恢復后的基態(tài)番茄紅素又可以進入下一個循環(huán)繼續(xù)參與淬滅單線態(tài)氧，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。流行病學研究顯示［4］，長期攝入富含番茄紅素的食品能夠有效提高老年人的認知能力和記憶功能。

2 番茄紅素和阿爾茨海默病

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一類常見的神經(jīng)退行性疾病，AD的病理變化主要表現(xiàn)為腦內(nèi)形成的老年斑、神經(jīng)原纖維纏結和特定受累腦部神經(jīng)元的死亡等。現(xiàn)在普遍認為的是Aβ介導的氧化應激和細胞凋亡是AD發(fā)生和發(fā)展的主要過程中發(fā)揮關鍵作用。大量研究表明，Aβ可以誘發(fā)神經(jīng)元氧化應激，Aβ可以損傷線粒體呼吸鏈導致ROS的大量生成和累積，ROS可以直接攻擊線粒體膜生物大分子，導致線粒體膜電位的去極化，使線粒體膜內(nèi)外物質(zhì)流動失衡，使得線粒體腫脹，進一步促進 ROS的產(chǎn)生，形成惡性循環(huán)，最終導致細胞凋亡［5］。Dumery等［6］研究也發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)存在糖化終末產(chǎn)物和過氧化亞硝酸鹽等氧化損傷產(chǎn)物，進一步說明氧化應激在AD的疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用和直接關系。因此抗氧化劑的使用被認為是防止阿爾茨海默病發(fā)生和延緩病情發(fā)展的合理有效的方法，目前大量研究正在關注于人體可攝入的天然抗氧化劑的篩選和效應評估。番茄紅素是作為胡蘿卜素家族中的一員，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的自然界最高效的抗氧化劑，它不僅在人類膳食中普遍存在，而且可以為人體大量消化吸收利用，甚至可以通過人體“血腦屏障”，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗氧化等作用，因此番茄紅素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關疾病防治方面的運用備受關注，屈明玥［7］在對番茄紅素干擾的原代培養(yǎng)第 8天的Aβ處理SD大鼠海馬神經(jīng)元的實驗發(fā)現(xiàn)番茄紅素可以顯著抑制Aβ誘導的神經(jīng)元線粒體膜電位降低。逆轉Aβ誘導Bax/Bcl-2表達比例升高，降低 caspase-3活性。Polidori MC等［8］對41例AD患者給予一定量的番茄紅素營養(yǎng)素治療的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，番茄紅素能明顯提高AD患者的認知能力。

3 番茄紅素與帕金森

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元的變性死亡，由此而引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病。導致這一病理改變的確切病因目前仍不清楚，臨床和實驗研究的證據(jù)表明，氧化應激參與了帕金森氏病的發(fā)病機制。番茄紅素分子是能在特殊的亞細胞環(huán)境中存在的類胡蘿卜素類物質(zhì)，在血液和各種人體組織中是非常有效的除氧劑，能淬滅單線態(tài)氧和捕捉過氧化自由基，有助于預防各種氧化損傷，保護組織和細胞，同時，番茄紅素還可誘導活化某些內(nèi)源性抗氧化酶，比如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性，番茄紅素還能夠提高肝臟超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷膚甘膚過氧化物酶的活力，從而提高機體的抗氧化能力，Kaur H等［9］在探討潛在的神經(jīng)保護番茄紅素對魚藤酮誘導的帕金森模型的實驗中，對魚藤酮損傷的大鼠給予10mg/kg，每天口服給藥量持續(xù)30d，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，番茄紅素處理后的大鼠，活動量明顯增加，降低腦內(nèi)的丙二醛含量，顯著提高谷胱甘肽和超氧化歧化酶的活性，同時也減少線粒體細胞色素C的釋放，結果顯示番茄紅素緩解體內(nèi)的氧化反應，減少細胞凋亡。Kuhad A等［10］的研究也表明番茄紅素可以提高帕金森病相關的認知能力。Matteo等［11］發(fā)現(xiàn)番茄紅素可以顯著抑制6-羥多巴胺(6-hydroxydopamine)引發(fā)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的退行性病變。

4 番茄紅素與亨廷頓氏病

亨廷頓氏病(huntington s disease，HD)是一種神經(jīng)退行性疾病，亨廷頓氏病是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，其特征舞蹈病、抽搐、不自主運動、肌張力障礙、認知功能減退、智力障礙、情緒障礙，其特征是紋狀體神經(jīng)元退化，以前的研究表明病理性的HD發(fā)病機制與氧化應激、能量代謝、線粒體功能障礙有關。產(chǎn)生的ROS導致的氧化損傷被認為是在神經(jīng)退行性疾病的過程中發(fā)揮核心作用，此外，番茄紅素和它的代謝物報道［12］是有效的正調(diào)節(jié)抗氧化反應元件基因，線粒體功能障礙和能量衰竭被認為是越來越多的致病內(nèi)在的級聯(lián)，導致細胞凋亡，線粒體腫脹，細胞色素C從線粒體釋放，而番茄紅素可通過其氧化作用改善線粒體功能障礙以控制細胞色素C的釋放，減少細胞凋亡，Kumar P等［13］在觀察番茄紅素對3-硝基丙酸誘導亨廷頓氏病樣癥狀的大鼠實驗發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，番茄紅素處理的大鼠行為有明顯改善，處死后取出紋狀體及海馬，檢測結果顯示其中的丙二醛和亞硝酸鹽的濃度下降，而超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性顯著性提高，表明番茄紅素有神經(jīng)保護作用，同時也表明一氧化氮調(diào)節(jié)機制可能涉及到這種神經(jīng)保護作用。

5 番茄紅素與腦缺血再灌注

腦缺血再灌注(cerebral ischemia reperfusion，CIRP)的相關研究一直是實驗與臨床治療探索的熱點，CIRP的發(fā)生機制仍然不是十分清楚，目前大部分研究集中在氧化損傷過程的發(fā)生，特別是在抑制CIRP中的氧化應激損傷方面，更值得深入探討。氧化損傷過程中機體產(chǎn)生的自由基可以破壞血腦屏障，促使腦水腫的形成。很多研究證明［14］ROS是組織缺血再灌注后最早和最重要的產(chǎn)物之一，在腦缺血損傷中起到重要作用，此外，腦組織完全依賴血液供給氧和葡萄糖，在缺血時由于氧供應阻斷，腦組織只能通過無氧代謝補充能量，導致無氧代謝產(chǎn)物的堆積，也會對腦組織產(chǎn)生損傷作用。近年來的研究表明，番茄紅素可以通過直接淬滅氧自由基、增強機體組織抗氧化能力等達到保護組織器官的作用。已有動物實驗證實番茄紅素有腦保護作用，其機制也與其清除自由基有關，可以減輕腦水腫的發(fā)生。有研究［15］表明大鼠腦缺血再灌注后番茄紅素可以減輕腦水腫，降低腦梗死體積，同時可抑制腦組織中丙二醛的產(chǎn)生。此外，番茄紅素可抑制皮膚、肺和肝組織內(nèi)的MMP-9表達。Fujita K等［16］在給出生21d后的大鼠喂食不同劑量的番茄紅素，待其長到60～65g后，給予10min的短暫腦缺血，然后在不同時間點處死大鼠，取出腦組織，檢測超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)的活性發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，番茄紅素可以顯著提高SOD和GPX的活性，這些結果表明，番茄紅素可以促進抗氧化酶活性，防止腦缺血再灌注損傷。番茄紅素對大鼠腦缺血再灌注損傷有明顯保護作用，其作為天然抗氧化劑可以清除自由基，抑制丙二醛含量，干預SOD活性的降低，減輕腦水腫的形成，改善神經(jīng)功能的缺失。線粒體功能的保護和改善作用是番茄紅素對抗腦缺血再灌損傷的重要機制，番茄紅素能通過保護線粒體呼吸鏈復合酶，穩(wěn)定線粒體膜電位，改善細胞能量供應，從而減輕腦缺血再灌導致的梗死和水腫。

［1］Al-Malki AL，Moselhy SS，Refai MY.Synergistic effect of lycopene and tocopherol against oxidative stress and mammary tumor igenesis induced by 7，12-dimethyl［a］benzanthracene in female rats［J］.Toxicology and Industrial Health，2012，28(6):542-548.

［2］Thies F，Masson LF，Rudd A，et al.Effect of a tomato-rich diet on markers of cardiovascular disease risk in moderately overweight，disease-free，middle-aged adults:a randomized controlled tria［J］.Am J Clin Nutr，2012，95(5):1013-1022.

［3］Al-Malki AL，Moselhy SS，Refai MY.Lycopene attenuates thermal hyperalgesia in a diabetic mouse model of neuropathic pain［J］.European Journal of Pain，2008，12(5):624-632.

［4］Takayama K，Nishiko E，Matsumoto G，et al.Study on the expression of c-Fos protein in the brain of rats after ingestion of food rich in lycopene［J］.Neuroscience Letters，2013，536:1-5.

［5］Obulesu M，Dowlathabad MR，Bramhachari PV.Carotenoids and Alzheimer＇s Disease:An insight into therapeutic role of retinoids in animal models［J］.Neurochemistry International，2011，59(5):535-541.

［6］Dumery LF，Bourdel Y，Soussan L，et al.beta-Amyloid protein aggregation:its implication in the physiopathology of Alzheimer＇s disease［J］.Pathologie Biologie，2001，49(1):72-85.

［7］屈明玥.番茄紅素拮抗氧化應激誘導的神經(jīng)元損傷及分子機制研究［J］.第三軍醫(yī)大學.2012.22.

［8］Polidori MC，Stahl W，De Spirt S，et al.Influence of vascular comorbidities on the antioxidant defense system in Alzheimer’s disease［J］.Dtsch Med Wochenschr，2012，137(7):305-308.

［9］Kaur H，Chauhan S，Sandhir R.Protective effect of lycopene on oxidative stress and cognitive decline in rotenone induced model of Parkinson＇s Disease［J］.Neurochem Res，2011，36(8):1435-1443.

［10］Kuhad A，Sethi R，Chopra K.Lycopene attenuates diabetes-associated cognitive decline in rats［J］.Life Sciences，2008，83(3):128-134.

［11］di Matteo V，Pierucci M，Di Giovanni G，et al.Intake of tomato-enriched diet protects from 6-hydroxydopamine-induced degeneration of rat nigral dopaminergic neurons［J］.J Neural Transmission，2009，73:333-341.

［12］Ben-Dor A，Steiner M，Gheber L，et al.Carotenoids activate the antioxidant response element transcription system［J］.Mol Cancer T-her，2005，4(1):177-186.

［13］Kumar P，Kalonia H，Kumar A.Lycopene modulates nitric oxide pathways against 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity［J］.Life Sciences，2009，85(19):711-718.

［14］Cherubini A，Ruggiero C，Polidori MC.Potential markers of oxidative stress in stroke［J］.Free Radical Biology Medicine，2005，39(7):841-852.

［15］高元興，秦華東，劉冬冬，等.抗氧化劑在降低肝缺血再灌注損傷中的作用［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2009，13(5):911-914.

［16］Fujita K，Yoshimoto N，Kato T.Lycopene inhibits ischemia/reperfusion-induced neuronal apoptosis in gerbil hippocampal tissue［J］.Neuroscience Research，2013，38(3):461-469.