準分子激光原位磨鑲術后干眼研究進展

周春陽 謝艾芮 陳婕 何清 胡緣

干眼(Dry eye disease,DED) 是眼科常見病,國際干眼研究學會(International Dry Eye Work Shop,DEWS)將其定義為“由淚液、眼表等多因素致病,以干澀不舒、視覺困擾、淚膜不穩定等癥狀為表現,伴隨淚液滲透壓的增加和眼表炎癥,可能對眼表帶來潛在損害的綜合癥”[1]。DED的癥狀表現不一,可表現很輕微到十分嚴重的眼部刺激癥狀、畏光和視力損害。

準分子激光原位磨鑲術(laser in situ keratomileusis,LASIK)是安全有效、選擇性的屈光矯正手術[2],DED是LASIK術后最常見的并發癥[3],多達95%的患者在術后表現出不同程度的干眼[4]。 雖然術后早期大多數病人會表現出短暫的干眼,但少部分會轉變為慢性過程的,較為嚴重的,必須加以充分治療的DED。為提高對于LASIK術后干眼的認識,并進行積極防治,本文從流行病學情況、病理生理學研究、干眼危險因素、臨床治療等方面將近年來LASIK術后干眼的研究進展進行綜述。

1 流行病學研究

因術前長期佩戴角膜接觸鏡、及用眼習慣不良,LASIK術前病人中干眼也相當普遍。研究發現,約38～75%擬行LASIK術的患者有干眼表現[5-6]。

LASIK術后,大部分患者會表現出干眼癥狀,尤其是在術后早期[4,7-10]。在術后即刻,95%的患者會表述出各種形式的干眼癥狀[4];而術后1月,高達60%的患者表現有干眼癥狀[4-8].在術后的早期1-2月,DED的癥狀達到頂峰,其后,大多數病人在術后6-12月癥狀逐漸得到改善。

干眼嚴重影響LASIK術后患者的生活質量,干眼癥狀是LASIK術后患者主要的主訴[11-13]。干眼是LASIK術后患者不能耐受和轉診的主要原因,兩份獨立研究結果一致表明,從外院來診的LASIK術后患者,大約30%就診原因為干眼[14-15]。

2 病理生理學研究

DED發病機制復雜,是多因素致病性疾病。淚腺腺體和眼表構成功能復合體,共同維持淚膜和眼表微環境的穩定[16],尤其是角膜的感覺神經和與支配淚腺腺體的自主神經相互作用、共同參與調節淚液的分泌和成分。任何破壞上述作用的因素,都可能導致淚液分泌障礙和淚膜滲透壓的增加,從而引起眼表炎癥和上皮細胞的凋亡。

目前,有多種關于LASIK術后干眼的病理生理機制的觀點,主要的觀點認為是由于LASIK術醫源性的角膜神經末梢破壞。LASIK術中掀開角膜瓣以及準分子激光對角膜基質的切削,同時破壞了密集的基底膜下神經纖維和基質層的神經纖維。制作角膜瓣時,自動角膜板層刀以及飛秒激光的負壓吸引環對結膜杯狀細胞的直接破壞,也是導致LASIK術后干眼的原因之一[17-20]。LASIK術后炎癥也可能是導致術后干眼的原因[8]。角膜神經末梢周圍的炎癥,可通過壓迫或其它作用引起疼痛等刺激,另一方面,炎癥也會加重術前就已存在的干眼癥狀,并通過細胞活素介導影響淚液質量從而破壞淚膜的穩定。研究表明眼表干燥與眼表的慢性炎癥密切相關,在淚膜和結膜上皮均能檢出炎性細胞因子[21]。LASIK術后炎癥擴散,可能導致整個眼表的炎癥,從而引起和加重干眼。最后,LASIK激光切削,使角膜中央曲率變平,改變角膜形態,影響眼瞼與眼表的緊密貼合,從而導致瞬目時淚液的分布[3,22]。在LASIK角膜瓣上有時能見到的角膜上皮鐵線也反映了角膜表面淚液流動學的變化[23]。

3 危險因素和術前處理

在術前找出并處理LASIK術后嚴重干眼癥狀的危險因素,是改善患者術后舒適度和提高手術效果的關鍵一環。在LASIK術前,應該對患者進行系統規范的術前檢查,包括干眼癥狀的篩查和眼表的詳細檢查。檢查要素中尤其應該包括淚河寬度、淚膜破裂時間、Schirmer試驗、角膜點染以及有無眼瞼疾患。雖然目前沒有單一明確的指標能診斷DED,但越來越多的證據表明淚液滲透壓的測定能反映干眼的嚴重程度,也可對LASIK術后干眼風險進行評判[24-25]。

干眼的癥狀包括眼部干澀、異物感、眼部刺激癥狀和視疲勞等。應該告訴患者術后早期干眼癥狀可能加重,并且可能會有持續較長時間的術后干眼癥狀,使患者能對術后干眼癥狀能夠有所心理預期。

術前發現的與干眼相關的眼表問題,應該在術前積極進行處理?；仡櫺匝芯孔C實,在術前積極給予干眼相關眼表問題處理的患者,相較于術前未作相應處理的患者,其術后干眼癥狀為輕[26];建議術前病人使用眼表潤滑劑,LASIK術前干眼高風險患者,更應常規運用,并應觀察其治療效果;淚點栓也可適當運用,以減慢淚液引流速度;環孢霉素和皮質類固醇眼液也可用于治療引起DED的炎癥因素[27];瞼緣疾患也應積極診斷和處理。對術前存在的相關問題進行正確的處理,能有效提高淚膜穩定性,保證眼表健康,從而確保術前檢查準確性和術后視覺效果。

對于每個手術個體而言,沒有能夠預測其術后干眼嚴重與否的手段,但是術前就已經存在干眼癥狀是LASIK術后持續更長時間更嚴重的干眼、術后角膜熒光素著染和角膜知覺恢復延遲的危險因素[3,20,28-30]。 其它術后干眼的危險因素包括:女性[31,32]、亞裔族群[33]、佩戴角膜接觸鏡[34]、眼瞼異常[35]、糖尿病等[36]。另外,一些研究發現,更高的屈光矯正度數和更深的角膜基質切削會加重LASIK術后干眼[5,31]。

4 LASIK術后的淚膜情況

大量的研究證實,LASIK術后淚液數量與質量都會受到影響,雖然這些研究設計不同,關于干眼的觀察指標各異,但都發現存在表明LASIK術后干眼癥狀加重的客觀臨床證據。這些觀察主要的區別在于術后隨訪的時間長短,對于術后干眼癥狀緩解的時間報告結果不一,不過大多數研究認為干眼緩解時間是術后6～12mo。

一項包括58例患者96眼的早期回顧性研究發現,在LASIK術后,淚液基礎與反射性分泌均有所減少,BUT也明顯變短[3]。該研究同時發現,術前Schirmer試驗長短也與LASIK術后干眼嚴重程度相關[3],但是,該研究只隨訪了LASIK術后1mo。另外一項包括59例患者115眼,稍長時間術后隨訪的研究發現,在至少在術后3mo,淚液分泌量仍舊減少,淚膜穩定性仍舊被破壞[37]。

在LASIK術后更長時間隨訪的觀察中,結果更是多樣。有研究發現,直到術后6mo,淚液分泌仍然減少,淚膜穩定性仍然較差,并且淚液滲透壓升高[22]。一個遠視LASIK術后的觀察發現,在術后3mo,淚膜的容量仍然偏少,直至術后6mo時,才恢復到術前水平[32]。另一研究發現,以非侵襲性的淚膜檢查方法發現,LASIK術后淚液分泌和淚膜穩定性沒有明顯變化,雖然研究者強調在不同的個體間差異很大[38]。

少數研究對LASIK術后觀察隨訪了9mo。一項前瞻性研究發現,在LASIK術后早期,結膜杯狀細胞密度、淚液分泌、淚膜穩定性均立即受到影響,但在術后3mo得到改善[20]。那些直到LASIK術后9mo仍有干眼問題的患者,其術前Schirmer試驗結果降低是術后干眼持續的預測指標之一;術后干眼癥狀緩解的患者,其術后3mo和9mo的BUT觀測結果,也比術后慢性DED患者相應觀測結果得到明顯改善[20]。另一小規模的回顧性研究發現,LASIK術后9mo,淚液分泌慢慢恢復到術前相應水平[34]。

一項回顧性對照研究比較了19例LASIK術后角膜瓣點狀上皮缺損與19例LASIK術后角膜上皮完整的患者,發現在術后1,3,6mo通過Schirmer 試驗證實,其淚液分泌量在兩組之間無明顯區別。由于二者之間實際的淚液分泌量沒有區別,研究者推斷角膜上皮的點狀缺損應該與神經營養性角膜上皮病變有關[39,40]。

5 LASIK術后角膜知覺

健康的角膜感覺功能是保證眼表-淚腺功能復合體發揮正常作用的條件之一。支配眼表感覺的傳入感覺神經纖維來源于三叉神經眼支,它們從周邊穿入角膜,并構成密集的基地下神經纖維叢,終末神經末梢長入角膜上皮下[41]。目前認為LASIK制作角膜瓣和準分子激光切削,神經纖維被破壞,角膜感覺神經支配被阻斷,是引起LASIK術后干眼的主要原因[21]。

LASIK引起的感覺神經纖維破壞,導致淚液基礎性分泌與反射性分泌均有所減少,并減少瞬目頻率,損害角膜上皮細胞的神經營養作用[42]。眼表去感覺神經支配,擾亂淚腺功能,并引起眼表刺激癥狀[8]。角膜知覺減退與淚液分泌量減少和干眼癥狀密切相關[43]。淚液分泌正常,但依然出現角膜點狀上皮缺損的神經營養性角膜上皮病變提示在LASIK術后干眼因素中,角膜去神經支配或許比淚腺淚液分泌量的減少起更主要作用[39,40,44]。

大量報道均表明LASIK術后角膜知覺減退[8,20,31,34,37,42,45-52],但是不同的研究報道的角膜知覺恢復速度明顯不同,從術后3w恢復至術前水平[53],到術后12～16mo角膜知覺仍然異常[8,37,54]。部分研究研究結果相近,角膜知覺功能恢復到術前水平大約在術后6～9mo,與術后淚液分泌質與量的恢復差不多同步[20,31,34,52]。

另外,42例76眼的LASIK前瞻性研究,發現角膜切削深度與角膜知覺減退之間沒有聯系[34,53]。

6 LASIK術后角膜神經形態學改變

活體共聚焦顯微鏡(In vivo confocal microscopy,IVCM)作為可重復的、非侵襲性的檢查手段,可以用于觀察活體角膜基底下和基層內的神經纖維。運用IVCM技術,相關研究已發現角膜屈光手術后角膜神經形態學的改變。

術后角膜神經再生方式為,從周邊角膜最先開始,然后不斷向中央延伸[55]。一些短小的,未連系的角膜神經纖維在術后3mo就可以通過IVCM發現,在術后6mo時,這些神經纖維開始連系在一起[50,56,57]。

一項高度近視LASIK術的前瞻性研究發現,角膜基底下神經纖維密度術后立即下降了82%,其后緩慢恢復,但在術后2年時觀察,其密度仍然明顯降低[58]。

另一項對LASIK術后進行連續5年IVCM觀察的研究發現,角膜基底下神經纖維密度在術后1、2、3年分別降低了51%、35%和34%,在術后5年,角膜基底下神經纖維密度仍較術前水平偏低,雖然差異沒有統計學意義[59]。一例LASIK術后15年的病例報道發現,術后15年角膜基底下神經纖維叢仍然在再生修復[60]。雖然角膜基底下神經纖維不斷在術后再生,但是在多年后仍能觀察到角膜神經形態學的改變,例如神經纖維變細、變彎曲,以及異常的分支[61]。

系統地對角膜基質內神經進行觀察發現,術后角膜瓣基質層神經纖維數量立即減少,術后3年觀察,角膜瓣基質內神經纖維密度仍明顯降低,而后部基質床內神經纖維密度沒有異常[62]。

較多研究發現,角膜神經再生與角膜知覺恢復之間沒有直接聯系[50,56,63,64]?？偟膩碚f,角膜知覺在LASIK術后1年內就已基本恢復至術前水平,而此時角膜神經形態仍然異常。但也有一篇報道認為,角膜知覺恢復與角膜神經再生之間存在一定聯系[65]。

7 LASIK術后干眼與術后視力

LASIK術后干眼顯著影響患者術后對手術的評價和其對手術的滿意度[14,15],但有干眼癥狀的LASIK術后患者術后視力卻相當不錯。部分研究發現LASIK術前或術后干眼的患者,其視力沒有明顯影響。LASIK術干眼患者術后早期視力的觀察發現,術前就存在干眼癥狀的患者,術后第1d視力輕微受到影響,但在術后1w就已經恢復[66]。一項回顧性研究比較術前存在干眼和沒有干眼的LASIK術后的UCVA和BCVA,發現二者沒有差異[28]。

近視、遠視LASIK術后慢性干眼均與術后屈光回退有所關聯[32,67],但所導致的回退沒有明顯的臨床意義,滴用潤滑劑眼液[30]和環孢霉素眼液[68]能夠減緩這種由干眼所引起的回退。

8 LASIK手術方法與術后干眼

由于LASIK術后干眼與手術中角膜神經損傷密切相關,LASIK手術技術的改進應該能減輕由于神經損傷說帶來的干眼,相關研究結果各有不同。

2001年,美國FDA批準飛秒激光用于LASIK手術的角膜瓣制作,相較于傳統的自動角膜板層刀,飛秒激光提供了一個更精確、更安全、更可靠的角膜瓣制作方法[69]。部分研究已經對飛秒激光LASIK術后干眼發生率進行了評估,提出了一些飛秒激光LASIK術能減輕術后干眼體征和癥狀的證據[70]。但是,通過印跡細胞學測量,發現在術后的前3mo,飛秒激光制作角膜瓣相較傳統制瓣方法,對結膜杯狀細胞密度影響更大,在術后6mo,飛秒激光制作角膜瓣的LASIK手術結膜杯狀細胞密度恢復至術前水平[18]。 該研究者分析,飛秒激光制作角膜瓣的LASIK手術之所以對結膜杯狀細胞密度影響更大,與術中更長的負壓吸引時間有關[18]。

部分研究對角膜瓣蒂的位置進行了研究,結果不一。其中一項研究發現,在顯微角膜板層刀制作角膜瓣中,鼻側留蒂與上方留蒂比較,干眼體征、干眼癥狀和角膜知覺減退有明顯區別,其中,鼻側留蒂者干眼癥狀更少,角膜知覺恢復也更快[71]。而另外一些研究卻沒有發現這兩種不同留蒂方式有任何類似區別[5,72,73]。還有研究使用飛秒激光制作角膜瓣,在上方留蒂與顳側留蒂之間比較,也沒有發現干眼體征和角膜知覺的不同[54]。

有研究發現更寬的角膜蒂,角膜知覺恢復更快[74],但另外的研究發現飛秒激光制瓣蒂的寬窄對角膜知覺、干眼癥狀等沒有影響[75],角膜瓣的厚薄也對角膜知覺和干眼癥狀沒有影響[70,75]。

9 LASIK術后干眼與風濕疾病

因為更嚴重的術后角膜炎癥和角膜溶解的可能性,風濕類疾病患者通常不建議行LASIK手術,同時,這些患者也是LASIK術前術后干眼的高風險人群。

一項對經治療穩定后的風濕疾病患者LASIK手術的回顧性研究發現,其術后視力恢復良好,沒有發生威脅視力的嚴重并發癥。14%的LASIK術眼術后需要再次手術,與另一項證實干眼與屈光回退相關的研究相一致[32,67]。風濕疾病患者LASIK手術后,約有10%的患者會伴隨持續的DED[76]。

兩個小樣本的研究報道了Sjogren's綜合癥患者行LASIK術的手術結果。兩位得到良好控制的Sjogren's綜合癥患者LASIK術后出現了嚴重并難于治療的干眼癥,以及屈光回退[77]。另一報道中3例Sjogren's綜合癥患者LASIK術前術后給予淚點栓塞和/或自身血清滴眼治療,術后獲得良好的視力,患者也對手術效果感到滿意[78]。

10 LASIK術后干眼的治療

大多數LASIK術后干眼患者通過DED常規治療可以獲得不錯的療效。人工淚液是首選治療,尤其無防腐劑的人工淚液眼液更值得推薦[79]。不過,人工淚液并不能解決所有的問題。

淚點栓塞也可用于LASIK術后,以利于延遲淚液在眼表停留時間。淚點栓塞是DED安全有效,并可逆的的治療方法[80]。那些持續時間長,淚點栓塞效果不佳的DED患者,可以考慮行熱灼淚點閉塞術[81]。

LASIK術后干眼中,淚液質量的變化也是很重要的因素。瞼板腺功能障礙會引起眼表不適、導致眼表的炎癥,應該積極加以診斷和治療,保守的治療方法包括熱敷、瞼板腺按摩[82]。有的病人通過口服四環素(通常使用多西環素)抗炎也有一定效果[82]。局部使用阿奇霉素眼液也對治療瞼板腺功能障礙有一定作用[83]。

DED往往有炎性成分,抗炎是中到重度干眼的主要治療[84]。短期局部使用糖皮質激素眼液對干眼有一定治療作用,但長期使用可能引起高眼壓和白內障等副作用。0.05%環孢霉素眼膏局部抗炎安全有效,對于LASIK術后干眼治療也是有效方法[42]。在DED,這兩類眼液能夠增加淚液生成、減輕炎癥并增加杯狀細胞數量[85]。在一隨機雙盲前瞻性試驗中,在術前1mo和直到術后3mo,兩組分別使用0.05%環孢霉素A和人工淚液進行對照,環孢霉素A能增加Schirmer試驗長度,而兩組間干眼癥狀和視力之間沒有差異[68]。

如果上述處理對DED沒有奏效,也還有其它的一些治療選擇。自身血清滴眼液是由病人自身血清和無菌生理鹽水混合而成。含有生長因子和抗炎因子的自身血清滴眼液,在各種因素導致的DED中均能改善患者的眼部體征和癥狀[86],同時也在LASIK術后干眼應用中顯示是安全有效的[87]。對自身血清滴眼液和人工淚液進行對照的研究中,發現自身血清滴眼液在LASIK術后6mo時能延長BUT,減輕角膜熒光素著染[87]。

另一個干眼治療的選擇是鞏膜接觸鏡。佩戴透氧鞏膜接觸鏡對于LASIK術后干眼能改善患者的舒適度[88]。

局部應用神經生長因子治療LASIK術后DED已有一定的初步研究。神經上皮生長因子不僅有神經營養作用,也具有免疫調節作用,可以用于LASIK術后神經損傷修復的治療[89]。

11 LASIK術后干眼的中醫治療

對于DED,中醫采用辨證施治,標本兼顧,取得了一定的進展。

中醫臨床上對DED辨證論治,常見證型包括:肺陰不足、肝腎陰虛、陰虛夾濕等;常用方藥包括:百合固金湯、三仁湯合二妙散、六味地黃丸、杞菊地黃丸、二至丸、養陰清肺湯等[91-96]。

治療方法除辨證論治內服中藥外,眼部熏蒸、霧化治療,針刺治療也有一定運用[97-98]。

對于LASIK術后干眼,目前有關于中醫辨證論治的相關報道。陳一兵等[99]以養陰潤肺之加味沙參麥冬湯煎劑內服治療LASIK術后干眼,比較治療前、后自覺干眼癥狀、角膜熒光素鈉染色、BUT、淚液分泌試驗變化情況,發現加味沙參麥冬湯煎劑內服對于LASIK術后干眼有較好療效。徐輝等[100]認為LASIK手術所致DED是由于手術損目,風邪乘襲所致,以除風益損湯煎劑內服治療,發現對術后BUT、淚液分泌試驗有明顯改善作用,認為除風益損湯可以治療LASIK術后DED。

12 結語

DED是LASIK術后最常見的并發癥,雖然術后大多數病人在早期會表現出短暫的干眼,但少部分會轉變為慢性過程的,較為嚴重的,必須充分治療的DED。LASIK術后DED主要是因為角膜感覺神經末梢被切斷、術后炎癥以及角膜曲率變化引起的淚液流動性改變。手術醫生術后必須嚴密監控點狀角膜炎體征或更為嚴重的神經營養性上皮病變的表現,并加以干預。在等待神經再生的同時,治療包括人工淚液、凝膠以及眼膏,甚至給予淚點栓塞。

LASIK術后DED往往會持續存在,在角膜瓣神經末梢恢復期間,會暫時性加重,患者或許會因此極為不滿。如何改善眼表狀態,維持淚膜平衡,緩解患者癥狀,提高視覺質量正是中醫藥手段可以著手的領域。

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