糖尿病視網膜病變早期的多焦視網膜電圖改變的研究進展

鐘鑫 杭偉奇 李強 張富文

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病的微血管并發癥之一,在西方國家已成為首要的致盲病。視力和熒光素眼底血管造影是DR的常規檢查,但視力檢查只能反映視網膜黃斑區中心凹的主觀視功能,熒光素血管造影也只是形態學方面的檢查[1],所以需要新的客觀的視功能檢測方法以使檢查更加精確。多焦視網膜電圖(multifocal electroretinogram,mf-ERG)正滿足了這一需求,mf-ERG的使用,為DR早期病理改變的檢測帶來了新方向。目前,關于DR早期的mf-ERG改變及其意義的研究很多,各家的看法并未完全統一,更多的研究也仍在進行中,本文就其研究進展做一簡要的綜述。

1 糖尿病視網膜病變

DR是指糖尿病患者因高血糖致全身各組織器官的微血管發生病變,毛細血管的周細胞壞死,隨后內皮細胞變薄,內屏障功能受損,血管內的液體成分由管內滲出到組織中,造成視網膜病變和功能障礙。長期的高血糖是發生視網膜病變的決定因素[2]。

DR的早期病理改變大多認為是微血管的變化,但近年來的研究發現糖尿病患者在視網膜病變發生特征性微血管改變之前就已經出現了神經元的變化,主要表現為視網膜內層神經細胞數目減少、神經節細胞凋亡等[3,4]。

2 多焦視網膜電圖的原理與起源

mf-ERG主要通過計算機控制的刺激器,運用偽隨機二元m序列環,以多個六邊形的模式重疊進行閃光,在同一時間內刺激視網膜后極部的多個部位,刺激野是以黃斑中心凹為中心的后極部約30o[5,6]。將其所得的混合反應信號通過角膜電極記錄經放大器放大后輸入計算機,再通過快速Walsh轉換后便可分離提取各刺激部位的波形,得到由視網膜各部位的反應振幅構成的立體地形圖,進而直觀地定量地分析視網膜各區域的功能[7]。因此,mf-ERG可對視網膜的多個區域進行同一刺激條件下同時記錄到的電圖分析[8]。

Horiguchi等[9]用兩種谷氨酸鹽選擇性地抑制視網膜內某些細胞的反應,比較mf-ERG和全視野ERG成分的改變,發現mf-ERG一階kernel反應以ON和OFF雙極細胞的反應為主,二階kernel反應以視網膜內層細胞的反應為主。譚淺等[10]認為一階反應中N1波與全視野ERG視錐細胞a波成分一致,而P1波則包括視錐細胞的b波及振蕩電位的成分。目前認為,二階反應起源于內層視網膜細胞,而DR首先引起視網膜內層的微循環功能障礙,故二階反應可能比一階反應更有針對性。

關于mf-ERG的起源存在較大的爭論。全視野ERG的大部分反應起源于外層視網膜,其中α波起源于光感受器細胞的內節,b波起源于雙極細胞和Müller膠質細胞。而通過對mf-ERG的研究,認為P1波可能起源于內層視網膜,N1波可能起源于外層視網膜[11]。

3 正常mf-ERG的特征

特征:1、電位呈同心環分布,以黃斑為中心,周邊部波的振幅密度逐漸縮小。Nagatomo等[12]檢測了20只正常眼的mf-ERG一階kernel反應發現,N1波和P1波的振幅在中心凹最大,隨著離心率的增加而減弱,P1波變異最大的也在中心凹。2、電位分布不對稱,各個象限的電位并不完全相同。3、三維立體圖像在黃斑區形成一個高峰,在生理盲點處呈一弱的反應區[13]。

4 糖尿病視網膜病變的mf-ERG改變

mf-ERG適用于DR的原因:首先,DR通常只限于視網膜后極部,而mf-ERG主要檢測局部視網膜(后極部)的功能。其次,DR主要由視網膜毛細血管內層雙極細胞胞體的缺失導致,而mf-ERG正由此處產生反應,這也是mf-ERG對糖尿病視網膜檢測的解剖學基礎。

眾多關于DR早期mf-ERG特征的研究結果顯示,糖尿病患者在視網膜出現病變前,mf-ERG就已經發生變化,并隨著病情的進展而進一步改變。李志堅等[14]研究DR早期mf-ERG的特點,發現病變受累區域多發生在黃斑部,功能上的改變早于形態學的變化。糖尿病患者在未出現眼底改變時,各個象限的視網膜外層已嚴重受累,但由于不同的研究所采用的指標與分析方法不盡相同,因此得出的反應DR早期的敏感指標也不同。

Fortune等[15]發現尚未出現視網膜病變的糖尿病患者P1波的潛伏期已延長,認為P1波的潛伏期是檢測視網膜局部功能異常的敏感指標。龔鎧等[16]的研究也發現,P1波的潛伏期在1-5環均顯著延遲,而振幅的改變則集中在1-3環,表明潛伏期比振幅更易受影響。 mf-ERG的潛伏期對DR初期或尚無DR的糖尿病是一個很好的指標,它能用于評價DR進展的危害程度,并檢測治療的療效[17,18]。Abdelkader的研究也顯示,未出現DR時,一階kernel反應的潛伏期已顯著延遲,且各研究對象間的個體差異小,而振幅的改變無統計學意義。故認為,潛伏期較振幅能更敏感、更穩定的反映視網膜的早期改變。振幅反映的是視網膜細胞反應強度的總和,只有出現缺失或嚴重受損時才會出現顯著變化[19]。

盡管潛伏期延遲的確切機制并未明確,但缺氧、血液流變的改變以及代謝異常都對其有影響。此外,通過mf-ERG潛伏期的改變觀察到1型和2型糖尿病患者視網膜的變化不同。1型糖尿病并發視網膜病變的風險較2型大,其mf-ERG潛伏期的延遲較2型短[17]。因此推測,慢性高血糖促使機體發生適應性改變,習慣性血糖越高,視網膜電圖的潛伏期越趨于正常[20]。

王梅等[21]的研究顯示,無DR組,mf-ERG以黃斑區振幅的異常變化為主,表現為1-3環P1波的反應密度(反應密度是將反應振幅除以刺激單元面積所得)降低;至DR單純期,視網膜功能異常的范圍增大,如3-5環P1波的潛伏期延長;認為P1波的反應密度為檢測DR早期視網膜功能變化的敏感指標。余敏忠等[22]也觀測到反應密度較早顯示了DR的功能改變,對DR的早期診斷有一定意義。楊影等[23]的研究發現,無DR組的P1波的反應密度明顯低于正常組,且與病程呈極顯著相關,隨著病情的加重,P1、N1 波的反應密度呈下降趨勢,潛伏期也進一步延長。較P1波而言,N1波的反應密度是診斷早期DR的敏感指數,并能預測DR的發生、發展,判斷病情的嚴重程度。

Seeliger等[24]在視網膜色素變性的mf-ERG也發現反應密度比潛伏期更敏感,其結果提示反應密度和潛伏期可能反映不同病變時期病理生理機制的轉變。張潔等[25]進一步指出振幅密度對反映視細胞功能更為敏感,而潛伏期則可能與視網膜缺血的關系相對密切。康立華等[26]發現,未出現DR前,mf-ERG以反應密度的改變為主,早期DR一階反應核局部反應增高,可能與糖尿病早期視網膜局部血流異常增加有關。嚴良等[27]的研究表明,早期糖尿病眼一階kernel反應潛伏期的延遲較振幅下降更為敏感,潛伏期的延遲多出現在后極部的4-5環,即黃斑部的周邊區域;而當糖尿病患者中心視力尚正常時,代表黃斑中心凹反應的一階kernel反應P1波的反應密度已明顯下降,中心凹周圍感光細胞的反應能力可能已有所下降,認為潛伏期改變不如反應密度改變明顯,這與余敏忠等[22]的研究結果一致。

4 總結與展望

糖尿病視網膜病變的早期,mf-ERG的多項指標均已發生變化。潛伏期的延遲較振幅的下降明顯,由于潛伏期與振幅在視網膜的定位并不一致,故在評價視網膜功能時,潛伏期是一種獨立的、不同于振幅的檢測指標[27]。因此,潛伏期可作為DR檢測的獨立指標。但潛伏期的改變不如反應密度改變明顯,故反應密度可作為檢測DR早期視網膜功能改變的敏感指標。

近年來,DR的發病率呈顯著上升趨勢,隨著糖尿病患病時間的增加,其發病率也遞增。DR對視力的影響及其眼部的危害已不容小視,給人們日常生活帶來的困擾愈加嚴重。因此,DR的早期診斷和及時治療顯得尤為重要。臨床上,除了常規的檢查和眼底熒光血管造影外,mf-ERG為DR的早期檢測提供了新的客觀而精確的方法[28]。作為一種新的工具,mf-ERG體現了其獨特的優勢,高頻刺激、快速運算、自動分析等特點都明顯優于傳統的全視網膜電圖。雖然,關于mf-ERG的N1波、P1波的解剖基礎及其所反映的功能等原理未能得到確切的闡釋,但波形的反應密度和潛伏期均在病變早期就已有所改變。mf-ERG的這些改變為DR早期的診斷提供參考,能定性定量的監測視網膜病變的進展情況并判斷療效和預后,對DR的診治具有極為重要的意義。因此,mf-ERG檢查應更廣泛的應用于臨床上對DR等疾病的診療之中。

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