麻醉處理對蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性影響的研究進展

趙洪偉 綜述 李錦成 審校

很多癌癥患者需要在手術前進行化療，為手術切除腫瘤提供機會，這種方法稱為新輔助化療（primary chemotherapy）。蒽環類抗腫瘤藥物（anthracycline，ANT）是一類對造血系統和實體腫瘤具有高效作用的廣譜抗癌藥物，也是新輔助化療方案中常用的藥物之一。雖然蒽環類藥物具有抗癌譜廣、臨床療效高以及對乏氧細胞同樣有效等顯著特點，但該類藥物有一個嚴重的不良反應，即隨著劑量的增加和藥物在體內蓄積會產生嚴重的心臟毒性［1］。近30年來，研究者們合成了2 000種以上的蒽環類衍生物，但仍未發現無心臟毒性的先導化合物［2］。

目前，全身麻醉是腫瘤患者手術時主要的麻醉方法。對已接受蒽環類藥物新輔助化療的癌癥患者，化療藥物引起心肌受損后，手術時全麻藥物是否進一步加重心肌損傷，結論尚不確定，而全麻藥物對蒽環類藥物的心肌損害必然會影響到患者術后心肺合并癥的發生。探索麻醉藥物對蒽環類藥物心臟毒性的影響是腫瘤化療和麻醉學相結合的新內容，本文即就此展開綜述。

1 蒽環類抗腫瘤藥物的心臟毒性作用

ANT自20世紀70年代問世以來，已成為臨床上最有效的抗腫瘤藥物之一。隨著劑量的增加和蓄積，其心臟毒性也愈加顯著，可造成嚴重的心律失常、心功能不全，危及患者生命。

ANT的心臟毒性通常為不可逆的心肌損傷。主要包括［3］1）急性心肌損傷：發生于用藥過程中或用藥后1周內，表現為非特異性ST-T改變、QRS低電壓、QT間期延長等；2）慢性心肌損傷：發生于用藥后1年內，表現為左室功能的改變；3）遲發性心肌損傷：多發生于治療1年以后，表現為遲發性心室功能不全、心律失常等。

ANT引起心臟毒性的可能機制包括下述幾個方面：1）氧化應激損傷學說，即ANT增加氧自由基（O-2、OH-等）的濃度，以及發生脂質過氧化反應等，從而導致心肌細胞結構和功能完整性的破壞，引起心肌損害［4-5］。2）鈣超載和鐵離子代謝紊亂也是ANT引起心肌損害的可能機制［6-7］。3）ANT引起心肌細胞凋亡也是其心臟毒性發生的機制之一。

早期監測ANT心臟毒性很重要，主要方法包括心電圖、生化指標、超聲心動圖以及心室造影等［3］。心電圖監測中最常見的改變是QRS低電壓及ST-T改變［1，8］。心肌肌鈣蛋白（cTn）是一種具有高度特異性和敏感性的心肌損傷的生化指標［9］。接受ANT化療后的患者，在出現心肌損傷臨床癥狀的3個月前，血清cTn即可顯示高效的診斷效能［10］。另外，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）在早期ANT心肌損害的監測中比cTn更敏感［11］。目前，對ANT化療患者開展cTn和NT-proBNP檢測已在臨床實現，可盡早發現患者心肌損傷情況。

2 蒽環類抗腫瘤藥物所致心肌損傷的心肌保護研究

為減輕ANT心肌損傷的不良反應，研究具有心肌保護作用的藥物或方法具有重要的臨床意義。

左卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，是心肌細胞的主要能量來源。預先使用左卡尼汀后再給予柔紅霉素，大鼠心肌細胞存活率增加，乳酸脫氫酶釋放減少，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性升高，提示左卡尼汀具有抗氧化損傷的作用，可提高自由基清除酶活性，能保護大鼠心肌細胞的完整性［12］。另外，1，6-二磷酸果糖（fructose-1，6-diphosphate，FDP）也是細胞內葡萄糖代謝的中間產物，外源性FDP可進入細胞內參與糖酵解產生ATP。研究表明［13］，FDP能夠抑制阿霉素所致的心肌細胞抗凋亡基因Bcl-2 mRNA表達降低和促凋亡基因Bax mRNA表達增加，從而抑制阿霉素導致的心肌細胞凋亡，產生心肌保護作用。另外，FDP抑制阿霉素所致心肌細胞產生過量NO、ROS等也是其心肌保護可能的機制之一。

右丙亞胺（dexrazoxane）是乙二胺四乙酸（EDTA）的衍生物，屬于螯合劑類心臟保護劑。Junjing等［14］將右丙亞胺和ANT同時輸注，結果表明右丙亞胺具有清除氧自由基和抗氧化的作用，對ANT具有心臟保護作用。其可能的機制是右丙亞胺進入細胞內，通過酶催化和非酶催化水解反應，其終產物及一些中間體具有鐵螯合作用，不僅可以與游離態鐵離子螯合，而且可以從鐵-蒽環類復合物中奪取Fe3+，從而抑制該復合物誘導產生的自由基，進而抑制了ANT的心臟毒性。該研究進一步指出，即使在無鐵和酶的情況下，右丙亞胺本身就具有清除自由基和抗氧化的作用，能發揮對ANT的心臟保護功能。

Xiao等［15］的研究也表明，山奈酚（kaempferol）具有阿霉素心臟毒性的保護作用，其主要機制可能是抑制線粒體凋亡途徑中的p53基因；另外也與山奈酚抑制細胞外ERK-蛋白激酶信號通路有關。

上述研究均表明，探索心肌保護的藥物和方法是臨床上安全使用ANT的重要策略之一。

3 麻醉藥物對蒽環類抗腫瘤藥物心臟毒性的影響

3.1 麻醉藥物的心肌保護作用

在麻醉學研究中，某些麻醉藥物具有心肌保護作用已得到證實［16-17］。

丙泊酚（propofol）是一種新型的速效、短效靜脈麻醉藥，麻醉誘導快、蘇醒迅速且完全，持續輸注后無蓄積，是目前臨床麻醉中靜脈麻醉誘導和維持最常用的藥物。研究證實［16，18］，丙泊酚能抑制心肌細胞凋亡，具有確切的心肌缺血/再灌注損傷的保護作用。

有研究表明，丙泊酚具有與抗氧化劑維生素E相類似的酚羥基結構，該結構可與自由基反應并使之滅活，從而發揮其抗氧化損傷作用。因此，以丙泊酚進行靜脈麻醉誘導和維持，可明顯抑制缺血/再灌注后過氧化脂質的產生［19］。Asahina等［20］的研究發現，丙泊酚通過阻斷電壓敏感性鈣通道，可顯著抑制心室肌細胞膜Na+/Ca2+交換電流而抑制缺血時心肌細胞外Ca2+內流，從而維持了鈣穩態平衡，降低了因鈣穩態失衡導致的細胞凋亡。另外在缺血前及再灌注期給予30、60 μmol/L丙泊酚，線粒體膜過氧化損傷減輕，維持了線粒體膜的完整和正常功能，從而減輕了心肌缺血/再灌注損傷［21］。再者丙泊酚對細胞凋亡基因也有影響。丙泊酚不僅能上調凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達，也能下調促凋亡蛋白Bax表達，使Bcl-2/Bax比例提高，從而抑制線粒體通透性轉換孔開放，減少細胞色素C等物質釋放而激活的半胱天冬酶（caspase）級聯反應引發的凋亡；而且丙泊酚也能明顯降低促凋亡基因p53蛋白的表達［18］。總之丙泊酚通過抗氧化損傷、保護線粒體、穩定細胞內鈣離子濃度等機制抑制心肌細胞凋亡，并作用于細胞凋亡的調控基因，干預心肌細胞凋亡的發生，從而保護圍手術期心肌細胞的結構和功能。

七氟烷（sevoflurane）是目前臨床麻醉中使用最多的吸入性全麻藥，其血/氣分配系數低，具有麻醉誘導快、蘇醒迅速，麻醉深度易調節等優勢。研究顯示［17］，七氟烷具有確切的心肌保護作用，是有圍手術期心肌梗死風險的患者行非心臟手術時全身麻醉用藥的推薦藥物。

關于七氟烷心肌保護作用的機制研究較多。Lu等［22］指出，在七氟烷預處理心肌保護過程中，線粒體膜上ATP敏感的鉀通道激活、活性氧產生、細胞凋亡通路調控、NO活性增強、細胞內鈣超載減輕等機制都可能參與預處理的過程。另外七氟烷還可以抑制轉錄水平血小板內皮細胞黏附分子的表達，從而抑制缺血后中性粒細胞和血小板在血管壁的黏附，該機制也參與了預處理過程［23］。Takeda等［24］的研究還顯示，七氟烷激活了重要的細胞內信號傳導通路中的蛋白激酶C（PKC）及其異構體，通過這一通路啟動了隨后的各種細胞內變化，最終保護了心肌，減少術后心肌損傷標志物的表達。

總之，麻醉藥物的心肌保護作用拓展了圍手術期心臟功能保護的研究領域。

3.2 麻醉藥物對蒽環類抗腫瘤藥物心肌損傷的影響

如前所述，許多惡性腫瘤患者在治療過程中需要接受化療和手術治療。術前已行新輔助化療的患者心肌肌鈣蛋白升高，提示術前化療的癌癥患者在接受麻醉和手術治療時，發生心臟意外的危險性增加。對接受ANT化療的患者，手術時可能恰好處于化療藥物的急性或慢性心肌損傷期。因此，不同的麻醉方法和麻醉藥物對損傷心肌具有何種影響，將直接影響到患者術后心肺合并癥的發生，目前這一問題開始引起臨床醫生的重視。

關于麻醉藥物對阿霉素心肌損害的影響很早就受到麻醉醫生的關注。楊鵬舉等［9］以大鼠為研究對象，觀察吸入性全麻藥異氟烷和靜脈麻醉藥戊巴比妥鈉對阿霉素心肌損害的影響。心肌病理結果表明，化療組不同麻醉方法對心肌損傷有影響，并且戊巴比妥鈉對心肌的損傷比異氟烷更為嚴重；而未化療組，異氟烷與戊巴比妥鈉麻醉對心肌細胞的影響無差異。異氟烷心肌保護的機制與七氟烷相似，與減輕鈣超載、減輕氧自由基損害、改變Bcl-2蛋白家族的表達及重新分布、激活PKC信號通路等有關［9］。Lai等［18］的研究也表明，靜脈麻醉藥丙泊酚可以減弱阿霉素的心肌損害作用。另外，與全麻相比，術前化療的患者，接受硬膜外麻醉時，發生心肌損傷的危險性依然明顯增加［25］。

總之，對已行術前化療的患者，麻醉方法和麻醉藥物對心肌損傷均可能產生不同程度的影響。因此，化療后患者的麻醉處理，特別是己有明顯心肌病變的患者，應注意手術時機、麻醉方式和藥物的選擇，做好充分術前準備，加強圍手術期心肌保護措施。麻醉前要充分準備和準確評估心功能，對各項檢查已顯示有心臟毒性發生的患者，術前應充分改善心功能，待其穩定后再施行麻醉與手術。麻醉過程中，要維持血流動力狀態穩定，及時糾正缺氧、補充減少的循環血量和處理電解質失衡等，應特別注意預防和處理術中可能出現的與蒽環類藥物心臟毒性有關的低血壓、心律失常等情況的發生。

4 展望

目前，全麻藥物發展迅速，如丙泊酚、瑞芬太尼、七氟烷、地氟烷等在臨床麻醉中廣泛應用，這些新的藥物對化療后患者心功能及患者預后有重要影響。前述關于丙泊酚、七氟烷等的心肌保護作用雖然是在心肌缺血/再灌注損傷的基礎上得出的結論，但是基于抗氧化損傷、保護線粒體、穩定細胞內鈣離子濃度、作用于細胞凋亡的調控基因等心肌保護的機制，對蒽環類化療藥物的心臟毒性，是否也具有相似的心肌保護作用尚欠缺。因此，探索全麻藥物對蒽環類化療藥物心肌毒性的影響，其研究結果對癌癥患者麻醉的安全實施、降低術后心肺合并癥的發生，以及對心肌保護、安全實施化療都具有非常重要的意義，是腫瘤化療和麻醉學研究的新內容。

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