淋巴結轉移在胃癌臨床研究中的現況

鄧靖宇

淋巴轉移是許多人類惡性腫瘤擴散的重要途徑，包括胃癌、結直腸癌及乳腺癌等。淋巴轉移主要包括淋巴管侵犯、淋巴結轉移和系統(tǒng)性播散三個部分。一旦穿透上皮基底膜和其下方的結蹄組織層，腫瘤細胞就可以通過主動運動進入淋巴管或微淋巴管，并由其內部淋巴液流向和壓力差到達各級淋巴結中增殖直至破壞整個淋巴結。而淋巴結對于腫瘤細胞而言既是轉移必經場所，也是一道微弱的自身屏障。胃癌是主要以淋巴轉移為主要擴散途徑的惡性腫瘤，盡管多數晚期胃癌患者已經出現血源轉移。因此，如何正確了解胃癌淋巴結轉移的臨床規(guī)律對胃癌的診治具有顯著地幫助。

1 淋巴結轉移的出現

胃癌是一種易于出現淋巴結轉移的惡性疾病，即使對于黏膜內的癌腫而言［1］。淋巴結轉移則是評價胃癌患者疾病病程和預后最為重要的因素之一?？傊馨徒Y轉移的出現使得胃癌患者無論是在生存時間還是術后復發(fā)均處于不利局面。此外，許多學者報道部分根治術后病理證實無淋巴結轉移的胃癌患者預后仍然不盡人意［2］。筆者單位對于既往無淋巴結轉移的胃癌患者分析發(fā)現以下重要提示：1）淋巴結的微轉移是無法采用常規(guī)術后HE染色而確定，淋巴結轉移的準確分期受到一定程度的影響［3］；2）淋巴結相應周圍淋巴管未能清掃完全導致其內部腫瘤細胞的增殖，進一步影響患者預后；3）跳躍性淋巴結轉移的出現，清掃范圍的不足可能使之殘留［4］。以上信息目前均可統(tǒng)一稱之為隱匿性淋巴結轉移，而擴大淋巴結清掃范圍則能夠減少或避免隱匿性淋巴結轉移對胃癌患者預后的影響［2］。

2 淋巴結轉移的分期

上世紀80年代，日本胃癌研究協(xié)會制定出基于轉移范圍而進行淋巴結轉移分期的方式（N分期）。鑒于胃癌淋巴回流的解剖基礎，N分期顯示出了良好的評估胃癌病程的效果，并為胃癌根治性外科手術中淋巴結清掃范圍的制定奠定了理論依據。但由于在其他國家和地區(qū)淋巴結清掃范圍未能夠達到日本標準，因而對于N分期的臨床應用一直存有爭議。1997年，國際抗癌聯盟提出了基于淋巴結轉移數目制定的淋巴結轉移分期（N分期）得到全球胃癌學者的一致認可，并證實N分期對于胃癌患者預后的評估準確性明顯高于日本N分期［5］。N分期已經隨著胃癌TNM分期更新至第7版，被認為是一種不用考慮淋巴結清掃范圍和數目的預后評估獨立因素［6］。淋巴結轉移率被許多研究者認為是優(yōu)于N分期評估患者預后的新穎淋巴結轉移分期方式，但因其具體分期界值無法取得統(tǒng)一，故使得其臨床應用報道不能取得一致共識［7］。筆者單位對于胃癌淋巴結轉移率的研究結果證實，相對于淋巴結轉移數目分期改良，淋巴結轉移率在預后評估準確性無明顯優(yōu)勢，但卻可以作為N分期的補充［8，9］。而淋巴結轉移數目優(yōu)勢比值和陰性/陽性淋巴結數目比值等新提出的分期方式還有待于多中心大樣本總結分析明確其臨床適用性［10-11］。

3 淋巴結清掃的爭論

淋巴回流的解剖學基礎奠定了淋巴結清掃范圍是保證手術質量和淋巴結轉移數目準確評估的重要前提。上世紀六十年代，日本學者根據胃周淋巴回流的解剖基礎制定出淋巴結轉移站別，并以此為依據建立了標準胃癌淋巴結清掃術的范圍即淋巴結清掃范圍達到第二站水平（D2）。早期的臨床回顧性研究發(fā)現約有30%～40%的胃癌患者可出現第二站淋巴結轉移，D2可以延長這些患者的生存時間［12］。筆者單位回顧分析發(fā)現淋巴結轉移范圍是影響胃癌患者預后的重要因素，而腹膜后淋巴結轉移是導致患者預后較差的危險因素［13］。但由于發(fā)病率低、手術規(guī)范性差和圍手術管理經驗欠缺，上世紀在歐洲荷蘭和英格蘭開展的兩項關于胃癌淋巴結清掃范圍比較的隨機前瞻性試驗早期結果未能證實D2能夠有助于患者預后［14-15］。在2004年，關于荷蘭的隨機前瞻試驗隨訪結果分析發(fā)現對于淋巴結轉移處于N2（參照第六版TNM分期）期患者而言，在控制術后并發(fā)癥和病死率后可見D2能夠改善患者預后［16］。2010年在完成荷蘭隨機試驗15年隨訪工作后發(fā)現，D2不僅能夠降低胃癌患者局部復發(fā)率還能夠降低患者疾病死亡率，是值得推薦的胃癌癌手術項目［17］。而在2008年Lustosa等［18］總結一項臨床Meta分析也表明D2能夠降低胃癌根治術后局部復發(fā)率和降低復發(fā)患者死亡率。

D2能夠有助于胃癌患者預后主要原因在于潛在性改變患者的淋巴結轉移分期。胃癌患者的淋巴結轉移數目與淋巴結清掃數目相關性已經達成共識。最新第七版UICC制定的胃癌TNM分期中雖然沒有明確規(guī)定淋巴結清掃具體數目，但N分期中N3b定義明確指出轉移淋巴結數目不低于16枚。因此，應當力爭胃癌術中淋巴結清掃數目不低于16枚以確保術后淋巴結轉移分期的相對準確性［19］。而對于歐美常規(guī)采用D1淋巴結清掃術式的醫(yī)療中心而言，D1并不能保證清掃淋巴結數目不低于16枚。淋巴結清掃范圍的不足往往可以導致某些解剖部位上已有轉移的淋巴結未能清掃或未被發(fā)現。Schwarz等［20］回顧性分析發(fā)現D2淋巴結清掃能夠顯著改善清掃數目不低于40枚的N3期（參照第六版胃癌TNM分期）胃癌患者或陰性淋巴結數目不低于20枚的胃癌患者的預后。筆者單位回顧性分析也證實D2能夠增加陰性淋巴結切除數目而明顯延長胃周淋巴結轉移患者根治術后生存時間［13］。早期胃癌是否也應該采用D2淋巴結清掃也是值得探討的問題。對于淋巴結轉移的早期胃癌患者而言出現第二站淋巴結轉移的機率也可高達（3%～20%），這也是D2淋巴結清掃在早期胃癌治療中應當被采納的依據［21］。

4 淋巴結轉移評估的補充

盡管早期胃癌采用D2淋巴結清掃后能夠獲得長期生存的優(yōu)勢，但部分研究者卻認為早期胃癌患者中大部分并無淋巴結轉移，淋巴結清掃范圍不能影響其預后［22］。前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）是指引流腫瘤原發(fā)灶淋巴回流的第一個淋巴結，在許多種實體腫瘤中研究證實能夠準確的評估區(qū)域淋巴結轉移情況。由于胃腸道腫瘤具有多方向的復雜淋巴回流途徑，使得SLN在胃癌的應用仍然受到限制。因此，對于胃癌SLN研究也主要集中于早期胃癌。日本開展的兩項前瞻試驗（JCOG0302和SNNS）雖未能證實SLN并不能取代現行規(guī)范胃癌手術，但隨著吲哚青綠熒光成像和核酸擴增一步法等技術的應用已經逐步克服SLN在早期胃癌實施中的困難［23］。

淋巴管侵犯檢測作為能夠影響胃癌患者預后的另一個指標，已經廣泛應用于臨床中。盡管對于惡性腫瘤淋巴轉移的起源觀點一直存有爭議：1）腫瘤細胞侵犯周邊淋巴管進入淋巴回流或2）腫瘤誘發(fā)新生淋巴管的生成。但從大量研究文獻中可以明確胃癌淋巴轉移實際上包含了以上兩種起源方式。胃壁中含有豐富的淋巴管網絡為最初癌細胞淋巴轉移提供了基礎，而隨著腫瘤的進展導致許多淋巴管生成特異調控因子產生，新生淋巴管增強了癌細胞的淋巴轉移能力［24］。即使是規(guī)范的D2淋巴結清掃，仍然可能存在淋巴管侵犯陽性的結果，標志著癌細胞轉移可能已經超越清掃范圍。而術后病理證實無淋巴結轉移的患者，淋巴管侵犯若為陽性則也應該采取及時的術后輔助治療。

5 小結

淋巴結轉移，胃癌研究中普通而復雜的話題，盡管經歷數十年的研究仍未能完全闡明其機理和意義。在攻克胃癌的歷程中，還有很多有關淋巴結轉移的問題需要繼續(xù)探索研究。阻斷或抑制淋巴轉移是提高胃癌療效的關鍵，而胃癌規(guī)范治療也有待于進一步明確淋巴結轉移的具體發(fā)生和影響作用。

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