淺談多發性骨髓瘤的發病機制及治療進展

司 麗

（河南新鄉市第一人民醫院藥劑科，河南 新鄉 453000）

淺談多發性骨髓瘤的發病機制及治療進展

司 麗

（河南新鄉市第一人民醫院藥劑科，河南 新鄉 453000）

多發性骨髓瘤（MM）是血液系統常見的惡性腫瘤，占血液病中的第二位。其發病機制和治療在最近幾年都取得了很多成果。本文多方面講訴了多發性骨髓瘤的發病機制和治療。

多發性骨髓瘤；發病機制；治療

多發性骨髓瘤屬于漿細胞克隆性增生性疾病，該病癥在造血系統腫瘤中的發病率大約占10%，在全部惡性腫瘤中的發病率大約占1%。發病原因是B淋巴細胞中的惡性腫瘤終末分化，該病癥的特征主要是惡性漿細胞將患者體內的骨髓取代，破壞患者的骨質，導致患者體內生成大量異常免疫球蛋白，作用于患者體內，導致患者出現多種臨床癥狀及體征。該病多發病于中老年人，由于該病癥的腫瘤細胞的增值比例較低，再加上細胞的耐藥性高，在臨床治療中，往往十分困難。目前，治療該病癥的方法通常是干細胞移植及化療，但是，治療效果并不理想，近年來，隨著蛋白組學及基因芯片等生物技術的快速發展，關于多發性骨髓瘤的發病機制，人們有了更多更深入的了解，更加傾向于細胞因子網絡及微環境的靶向治療，臨床效果良好。

1 MM的發病機制

1.1 現代分子生物學技術的進展，尤其是熒光原雜交顯色技術的應用，染色體異常的MM的發病中具有重要意義。目前研究叫多參與MM發病相關的包括miRNAS包括miR21，miR-18’等。于正常的漿細胞相比，miR21在MM中表達明顯上調。其中14號染得體異常是MM最常見的結構異常。絕大多數MM是由于伙伴染色體與14號染色體交互易位造成的，占MM發病率中的20%～60%。其它的染色體異常還包括+3/139-179-IPC/19-。2012年美國的一些專家就根據骨髓瘤細胞染色體異常提出了MM進行分層治療的最新方案。

1.2 從免疫學來說棉衣功能的缺陷和失調是一個重要的原因。CD+IL-17A+調節性T細胞（Treg）在MM患者體內的失蘅在MM發病中有著重要的作用。TH17細胞升高Treg細胞降低。促進了骨髓瘤細胞的增殖。如果直接增加Treg細胞的功能，抑制TH17細胞，或者通過調節細胞因子等間接手段影響Treg/TH17的平衡，可以從免疫學方面為治療MM指出一條新的途徑。

1.3 從細胞學上，MM患者骨髓中的趨化因子受體與骨髓微環境中分泌的一些趨化因子相互作用，在MM病情進展中有重要作用。單個核細胞趨化蛋白-及其特異受體COR2是參與MM發生發鎮的重要因子。在趨化因子的介導下，MM細胞跨血管內皮遷移以及骨髓基質細胞黏附歸植于骨髓微環境中。這些趨化因子還參與了MM的骨質破壞，腫瘤細胞的惡性增殖以及髓外轉移。

1.4 早期遺傳學異常。越來越多的研究表明，在多發性骨髓瘤的發病機制中，染色體異常有著重要的意義，90%的多發性骨髓瘤患者體內均可檢測出染色體數目異常，在患者體內，超過一半為超二倍體，并且奇數染色體有8條（+3、+5、+7、+9、+11、+15、+19、+21）；而非超二倍體中最常見的就是IgH易位——即染色體位點受累（-8、-13、-14、-16、-17、-22）。而早期的遺傳學事件中，均出現周期素D1、2或者3蛋白失調。在多發性骨髓瘤患者腫瘤發生的任一階段，均能發現核型異常及繼發性染色體易位，但是，一直到目前，還沒有研究證明非整數倍染色體與原發性IgH易位以及周期素D蛋白失調這三者之間的確切關系。

2 MM的治療

2.1 化療

2.1.1 通過誘導治療能達到CR（完全緩解）的患者的OS（總生存期）可以得到延長，這一觀點在的診斷的可以移植的MM患者中得到了證實。但是在老年或年輕但不能接受移植的患者中存在爭議。對于他們來說最常用的常規化療方案有美法侖+潑尼松（MP）作為一線治療反應率為40%～-60%，而完全緩解率很低，不超過5%。長春新鹼+阿霉素+地塞米松（VAD）方案反映率略高于MP方案緩解出現的時間較快，但是緩解時間短易感染。近年來許多研究者以MP為骨架，加入沙利度胺組成MPT方案，明顯提高療效，一線反映率達80%，CR率16%。

2.1.2 針對于MM存在的生物學特征和治療現狀，美國的Mayoclinic為代表提出了根據骨髓細胞染色體異常進行分層治療的策略。他們認為低危患者FISH檢查染色體檢查包括二倍體t（11，14）和t（6，14）;中危患者包括t（4∶14），高危患者包括17p-t（14，16） t（14.20）以及基因表達圖譜確定的高危基因。并提出了詳細的指導治療方法。標危患者采用4中期的RD（來拿度胺+地塞米松）或VAD（硼替佐咪+環磷酰胺+地塞米松）進行誘導治療。中危患者可采用4周期的VAD誘導治療。高危患者采用4周期VRD（硼替佐咪+來那度胺）誘導治療結束后根據年齡或具體病例來決定鞏固維持或自體移植。

2.2 遭血干細胞移植

自體移植適應于初始治療有效或達到平臺期的患者。異基因移植適應于初始有效，復發后補救治療以及自體移植后復發的患者。異基因造血干細胞移植，有治愈MM的可能，但是清髓處理的高死亡率限制了其應用，僅適用于年輕的高危患者。

2.3 MM新藥研究和新的臨床實驗結果令人鼓舞

Cs1單克隆抗體Elotuzumab是細胞表面糖蛋白抗原[1]，高表達于MM細胞低表達于正常細胞，Elotuzumab與來拿度胺或者硼替佐咪及地塞米松聯合顯示出良好的治療效果。治療復發或難治MM三期臨床正在展開。染色體區域穩定蛋白（CRMI）是高表達于多種腫瘤細胞，其抗體KTP可以有效的抗MM相關一期臨床正在展開，布魯頓酪氨酸激酶（bruton.tyrosine.kinase.btk）抑制劑PCI32675可以損傷腫瘤微環境對腫瘤細胞的保護作用。從而使腫瘤細胞遷移到外周血，以利于藥物的殺傷。新藥主要應用于干細胞移植前提高MM患者誘導的緩解率，移植后的鞏固治療和維持治療[2,3]。

2.4 免疫治療及生物分子學治療

由于近年來基因工程技術的快速發展，重組基因工程技術被應用于細胞因子療法中，使臨床腫瘤治療中需要應用細胞因子療法進行治療，成為可能，就目前來說，多發性骨髓瘤細胞因子治療中，較為廣泛應用的細胞椅子是INF-α（α-干擾素）、IL-2（白介素-2）以及IFN-γ（白介素-γ）[4,5]。α-干擾素是屬于多功能細胞因子，在人體內能夠起到抗腫瘤及病毒細胞增殖活性的作用，同時，對于人體內的免疫功能，也能夠起到調節的作用；相關研究顯示，對于伴有微小殘留病的多發性骨髓瘤患者，給予α-干擾素治療，療效更顯著，特別是對于自體造血干細胞移植后或者在緩解后的維持治療。白介素-2在人體內，能夠發揮宿主抗腫瘤免疫作用，在調節患者體內的細胞因子網絡中，有著至關重要的作用，能夠刺激T細胞，使其增殖分化，誘導患者體內細胞毒性T細胞的產生，從而有效促進患者體內NK細胞增加；另外，還能夠刺激B細胞進行增值分化，在B細胞的作用下，誘導T細胞分泌α-干擾素及γ-干擾素，從而使患者體內出現移植物抗腫瘤效應，有效將LAK細胞激活，將患者體內外的腫瘤細胞溶解，達到抗腫瘤的作用[6]。

3 結 論

MM 的診斷技術以及細胞遺傳學，現代免疫學和分子生物技術的進一步發展為我們更深入了解MM的發病機制和治療提供了更多的依據和方法。同時對臨床預后的判斷學則合適的治療方式有更重要的意義。按照循證醫學原則，未來通過細胞學，生物分子學和基因學等新技術，不斷尋找新的治療靶點，研發不同作用機制的新藥，綜合采用個體化，分層治療及不同作用機制新藥聯合治療方式是未來有效改善MM治療的重要措施。

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R733.3

A

1671-8194（2013）01-0064-02