腫瘤發生和MUC1及Survivin研究進展

胡 萍

（湖北公安縣人民醫院，湖北 公安 434300）

腫瘤發生和MUC1及Survivin研究進展

胡 萍

（湖北公安縣人民醫院，湖北 公安 434300）

惡性腫瘤；黏蛋白1；凋亡抵制蛋白

惡性腫瘤是中國百姓第二死因，并一度有超越心血管疾病成為第一死因的趨勢。據調查，中國腫瘤新病例是美國的二倍，而在所有的腫瘤中，無論是死亡病例還是新發病例數目，肺癌一直都是排在首位，其次為胃癌、肝癌、胃癌等。這些疾病嚴重影響著中國乃至世界人類的健康[1,2]。目前，治療腫瘤的方法主要是手術與放化療藥物聯合治療，但是復發、轉移與副作用都是難以攻克的難題。雖然近年來針對腫瘤的治療技術有了很大的提高，但是生存率并沒有很好的改善。其原因是惡性腫瘤早期癥狀隱蔽，不易發現。一旦癥狀明顯，或引起注意已屬于中晚期。腫瘤疫苗是近年來的研究熱點，凋亡抑制蛋白（survivin）和黏蛋白1（MUC1）是常見的在腫瘤組織中異常表達的因子，可以作為腫瘤特異性抗原，其用于腫瘤的檢測已見于一些報道。

黏蛋白（Mucin）是一種高分子量的糖蛋白，其分子量一般＞200kDa，迄今已有20余種亞型。他們的共性是第二個外顯子中含有可變數目重復序列（Variable Number of Tandem Repeats，VNTRs），且蛋白序列中富含蘇氨酸和絲氨酸。黏蛋白可分為跨膜型和分泌型，跨膜型黏蛋白于上皮表層，以疏水的跨膜區錨定，例如MUC1，3，4等；分泌型黏蛋白于黏膜表面，以膠體的形式存在，例如MUC2，5B，5AC，6等。

MUC1于1982年從乳汁中分離得到[7]，根據組織來源與檢測方法不同，又稱作PEM，PUM等，白細胞分化抗原工作組將其命名為CD227。MUC1位于1q21染色體上，胞外區含有20氨基酸組成的VNTRs，序列中富含脯氨酸、蘇氨酸和絲氨酸，抗原識別表位位于VNTRs。每個VNTR中包含五個O-糖基化位點，其中四個可糖基化，多與骨架上的絲蘇氨酸相連，糖基化側鏈中糖占百分之八十左右[6]。

MUC1在多種組織器官的黏膜表面產生潤滑效果，對上皮細胞中起著物理保護作用；在汗腺等上皮中還能抵抗pH和滲透壓的變化。而在腫瘤細胞中MUC1可以減少腫瘤細胞對正常細胞的黏附能力，通過位阻效應使腫瘤細胞轉移；此外，MUC1可誘導T細胞凋亡，削弱宿主的免疫抑制。MUC1的抗原表位位于VNTR區域[9]，正常組織中其由于糖基化不能被抗體識別。而在腫瘤組織中，MUC1高表達且糖基化異常，導致核心肽（PDTRP）暴露，能被免疫系統識別。MUC1是一種半抗原，不完全糖基化及抗原表位可被CTL細胞識別并殺傷，該過程不受MHC分子的限制，成為免疫細胞識別的對象。但是與此同時，MUC1可以誘導T細胞的凋亡，削弱自身的免疫。

Survivin是凋亡抑制蛋白家族（IAP）成員之一，Survivin位于人17q25號染色體上，可編碼16.5kDa蛋白質[3]，自1997年被發現以來[4]，現已證實表達于胚胎時期，正常成人體內不表達，其與細胞周期和凋亡的關系已見于多篇報道，其余細胞周期的G2/M期高表達，抑制其表達將導致細胞分裂障礙。Survivin常見的亞型有野生型survivin，survivin-2alpha，survivin-2beta，survivin-deltaEx3和survivin-3B，不同的亞型具有不同的生物學功能。其中野生型的survivin可以抑制caspase-9，3，7和p53的活性,進而影響細胞周期信號通路達到抑制細胞凋亡。Survivin在溶液中常以二聚體的形式存在，兩分子survivin通過一個疏水界面相連接，其中相鄰的七個疏水氨基酸殘基形成一個疏水井，可形成四個氫鍵。疏水井的反面被兩個單體的三個交叉的氨基酸殘基封閉，底部和底部又分別被另外三個殘基相連接[5]。

Survivin不僅僅抑制細胞凋亡，還與細胞增殖相關，這與腫瘤細胞的性質相似，所以我們猜測Survivin可以作為檢測腫瘤的一種因子，同時眾多課題組也針對survivin進行了研究，發現在大多數癌癥組織中Survivin表達呈陽性。有文獻報道MUC1在腫瘤組織中mRNA水平會高出很多，但是MUC1在正常組織中也有表達，腫瘤組織的最大區別在于糖基化不完全，所以在基因水平上的差異可能沒有在蛋白水平上的差異那么明顯。

進一步研究Survivin和MUC1在腫瘤發生中的作用和機制，將成為預防和治療腫瘤的新的靶點。

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[6] 楊建輝,許輝東,李國華.凋亡抑制基因survivin的研究進展[J].實用癌癥雜志,2003,19(2):216-217.

[7] Shimizu M,Yamauchi K.Isolation and characterization of mucinlike glycoprotein in human milk fat globule membrane[J].J Biochem,1982,91(2):515-524.

[8] Brayman M.,Thathiah A,Carson DD.MUC1:a multifunctional cell surface component of reproductive tissue epithelia[J].Reprod Biol Endocrinol,2004,2:4.

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1671-8194（2013）01-0069-02