轉化生長因子β在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

黃江偉 劉廠輝

（南華大學附屬第一醫院心內科，湖南 衡陽 421000）

轉化生長因子β在動脈粥樣硬化中作用的研究進展

黃江偉 劉廠輝

（南華大學附屬第一醫院心內科，湖南 衡陽 421000）

轉化生長因子β是一類多功能生長細胞因子，具有調節機體生長、發育、炎癥、創傷修復、免疫等生理和病理過程的功能。近期研究表明，做為一個多功能調節的細胞因子，其在動脈硬化進程中，甚至在維持斑塊穩定性方面都發揮了重要作用。

轉化生長因子β；動脈粥樣硬化

生長轉化因子（transforming growth factor，TGF）是De Larco與Todaro在小鼠肉瘤病毒轉化的細胞中發現的一類細胞因子，因其具有轉化細胞的特性，故命名為轉化生長因子，包括α和β兩個成分。因二者在來源、組成、受體及生物學活性上存在較大差異，故分屬于不同的蛋白家族。目前，已發現的生長轉化因子β（TGF-β）是由許多具有共同生物學特性的信號分子組成的大家族，稱為TGF-β超家族（transforming growth factor-β superfamily），在細胞的生長分化、凋亡、細胞外基質的合成、胚胎發育、創傷修復、免疫調節和應答等多方面發揮著重要作用，是腫瘤、器官纖維化、免疫性疾病的研究熱點。近年來，大量研究表明，其在心腦血管性疾病中也扮演著重要角色，尤其是在動脈粥樣硬化的發展進程中，甚至在維持斑塊穩定性方面都起起到了重要作用。

1 TGF-β的組成特性及信號傳導途徑

TGF-β是由兩個二硫鍵相連的同源二聚體組成的多肽分子（分子量為25 kDa），這些肽鏈中都包含一段含有9個半胱氨酸殘基的高度保守序列，其通過二硫鍵將幾個片層結構連接在一起，形成了半胱氨酸的剛性結構，使得TGF-β具有耐酸、堿、熱和耐變性的特性。TGF-β的信號向細胞核內傳遞需要TGF-β受體（transforming growth factor-βreceptor，TβR）和Smad蛋白的參與。TGF-β與細胞表面的TβR結合后可激活多條信號通路，從而參與對細胞功能的調節，其中Smads途徑是其主要的細胞內信號轉導分子途徑[1]：活化的TGF-β首先與細胞表面的TβRⅡ結合，形成異源二聚體復合物，此時TGF-β構象發生改變，被TβRⅠ所識別并結合形成了TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ復合物，TβRⅡ將TβRⅠ磷酸化激活，活化的TβRⅠ進一步磷酸化R-Smads蛋白后者再與Co-Smad結合成為轉錄復合物，移入細胞核內，通過與DNA 上的Smad結合元件結合，激活特定的靶基因。I-Smad通過阻止R-Smads中的Smad2和Smad3的磷酸化以及Smads轉錄復合物的形成來抑制TGF-β的信號轉導。

2 TGF-β在動脈粥樣硬化中所起的作用

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是多種因素危險因素作用于大中動脈從而引起的一類慢性的炎癥性疾病[2]。TGF-β對心血管系統而言是重要的細胞因子，在內皮細胞、血管平滑肌細胞、巨噬細胞和造血細胞中均有表達[3]。對動脈內皮的損傷，血管平滑肌的遷移，動脈壁脂質聚集，細胞外基質的沉積和炎性細胞的浸潤等動脈粥樣硬化的關鍵步驟均有調節作用。

2.1 TGF-β對內皮細胞的影響

內皮細胞（Endothelial cell，EC）是正常動脈壁的重要組成部分，內皮功能的損傷和障礙被認為是動脈粥樣硬化的發病機制中的初始步驟[4]。動脈粥樣硬化灶內脂質沉積于內膜，尤其是在新生的內皮組織更為顯著。體內實驗觀察到血漿成份向內皮下浸潤是在內皮細胞分裂間期介入的。研究表明[5]：TGF-β/ALK5/Smad3通路可誘導內皮細胞上內皮素-1的表達，從而降低內皮細胞的遷移和增殖，減少了脂質浸潤的概率。TGF-β亦可誘導內皮細胞產生前列環素，防止內皮損傷后血小板聚集及血栓形成。

2.2 TGF-β對平滑肌細胞的影響

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）是動脈血管壁的主要成分，其異常增殖及由中膜遷移到內膜下間隙是動脈粥樣硬化的形成的病理學基礎之一。大量研究表明TGF-β對血管平滑肌細胞增殖、遷移及分化具有調節作用。實驗發現[6,7]：在正常生理狀態下TGF-β具有抑制血管平滑肌細胞增生的作用。而在損傷或炎癥等病理狀態下，由于Smad3的水平上調和ERK MAPK途徑的激活，TGF-β則促進平滑肌細胞的增生。因此認為TGF-β/Smad途徑對血管平滑肌細胞具有雙向調節功能。研究表明[8]：TGF-β亦通過Smad3和p38/MAPK通路途徑上調α平滑肌激動蛋白和平滑肌肌球蛋白的表達，從而調節血管平滑肌細胞的分化。

2.3 TGF-β對巨噬細胞的影響

在動脈粥樣硬化早期，脂質在內皮細胞下沉積，單核細胞浸潤，與血管內皮細胞黏附，經受損的內皮細胞間隙進入內膜下，衍變為巨噬細胞。巨噬細胞通過吞噬脂質（低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白等）侵入血管壁并轉變為泡沫細胞，加速了動脈硬化的進程。TGF-β具有減少脂質蓄的功能是一種抗泡沫細胞形成因子[9]。早年Bottalico LA等人就發現：TGF-β1可以抑制THP-1巨噬細胞清道夫受體的活化，因此認為其也許可能會抑制巨噬泡沫細胞的形成。而后，幾項獨立研究發現TGF-β1可抑制人體巨噬細胞中CD36/SR-A的表達和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的吸收，并通過動物實驗發現TGF-β1在CD36/SR-A mRNA層面就抑制作用[10]。另有研究表明TGF-β1通過抑制脂蛋白酶基因的轉錄和增強巨噬細胞載脂蛋白E的表達[11]，從而抑制小鼠巨噬細胞中脂蛋白酶活化（或表達）減少膽固醇酯蓄積。

2.4 TGF-β對炎癥的影響

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，炎癥控制著病情的發展及斑塊的穩定[12]。以往的研究表明TGF-β具有抗炎作用，其抗炎效應可經過多種途徑發揮作用：①通過TGF-β/Smad3通路抑制單核細胞趨化因子（MCP-1），從而減少其介導的單核/巨噬細胞的趨化和在血管壁的聚集，從而減輕炎癥。②抑制T細胞向Th1和Th2增殖、激活和分化[13]，從而降低了細胞毒性T細胞對正常細胞及組織的殺傷，減輕炎性反應。③做為刺激因子通過促進轉錄因子Foxp3的表達維持外周調節T細胞的作用，從而調節T細胞分化[13]。④通過免疫調節作用抑制白細胞的募集。⑤降低CD36+信號水平調節動脈粥樣硬化斑塊處巨噬細胞的功能，抑制其引起的局部炎性反應[14]。

2.5 TGF-β對細胞外基質的影響

動脈粥樣硬化斑塊中纖維帽的厚薄直接影響到斑塊的穩定性，因此，維持纖維帽的厚度成為預防不穩定斑塊的焦點[15]。細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的合成和沉積對斑塊纖維帽的厚度起決定性作用。研究發現：TGF-β可減少膠原酶的合成和刺激組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）的表達，使整體細胞外基質降解受抑制，有利于基質的沉積。在平滑肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞中，低濃度的TGF-β，依然能使細胞外基質蛋白如：纖維連接蛋白，膠原蛋白和纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）等合成增加[16]。因此TGF-β被認為是細胞外基質重要的調節因子。其可調節細胞外基質合成和降解的平衡，使細胞外基質合成增加，一方面有利于斑塊的穩定，但另一方面卻有可能引起血管或支架內的再狹窄[17]。

綜上所述，TGF-β在動脈粥樣硬化過程中具有雙向調節作用，一方面其具有修復損傷，抑制炎癥，預防血栓形成等抗動脈硬化作用；另一方面其又參與血管纖維化重塑，引起血管和支架內再狹窄、心肌重塑，引起一系列病理變化。因此，研究上仍有許多亟待解決的問題：①TGF-β是一種多功能細胞調節因子，如何通過合理的調控其復雜的信號通路，達到趨利避害的治療作用。②目前對TGF-β生物學機制的研究多集中在動物實驗上，其實驗結果是否適用于人類。③TGF-β具有網絡式的復雜的生物分子信號通路，它的作用還需進一步闡明。由此可見，TGF-β在科研領域仍有廣泛的研究空間，如何把科研成果轉化成臨床治療手段仍是需要努力攻克的重點和難點。

[1] 王文東,齊若梅.轉化生長因子β/Smad3信號通路與動脈粥樣硬化[J].中國動脈硬化雜志,2011,19(10):875-878.

[2]Meens MJ,Pfenniger A,Kwak BR.Risky communication in atherosclerosis and thrombus formation[J].Swiss Med Wkly,2012, 142:w13553.

[3]Annes JP,Munger JS,Rifkin DB.Making sense of latent TGFbeta activation[J].J Cell Sci,2003,116(2):217-224.

[4]Higashi Y,Noma K,Yoshizumi M,et al.Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases[J].Circ J,2009,73(3): 411-418.

[5]Castanares C,Redondo-Horcajo M,Magan-Marchal N,et al.Signaling by ALK5 mediates TGF-β-induced ET-1 expression in endothelial cells: a role for migration and proliferation[J].J Cell Sci,2007,120 (Pt7): 1256-1266.

[6]Tsai S,Hollenbeck ST,Ryer EJ,et al.TGF-beta through Smad3 signaling stimulates vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009, 297(2):H540-H549.

[7]Pasithorn A,Suwanabo L,Stephen MS,et al.TGF-β increases vascular smooth muscle cell proliferation through the Smad3 and ERK MAPK pathways[J].J Vasc Surg,2012,56(2): 446-454.

[8]Seay U.Transforming growth factor-b-dependent growth inhibition in primary vascular smooth muscle cells is p38-dependent[J]. Pharmacol Exp Ther,2005,315(2): 1005-1012.

[9]James E,Daryn RM,Tim GA,et al.Cytokines,macrophage lipid metabolism and foam cells: Implications for cardiovascular disease therapy[J].Progress in Lipid Research,2011,50(4): 331-347.

[10]Lin J,Li M,Wang Z,et al.The role of CD4+CD25+regulatory T cells in macrophage-derived foam-cell formation[J].J Lipid Res,2010,51(5):1208-1217.

[11]Singh NN,Ramji DP.Transforming growth factor-beta-induced expression of the apolipoprotein E gene requires c-Jun N-terminal kinase,p38 kinase,and casein kinase 2[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26(6):1323-1329.

[12]Hafid AO,Soraya T,Ziad M,et al.Recent Advances on the Role of Cytokines in Atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011,31(5):969-979.

[13]Takimoto T,Wakabayashi Y,Sekiya T,et al.Smad2 and Smad3 are redundantly essential for the TGF-beta-mediated regulation of regulatory T plasticity and Th1 development[J].J Immunol,2010, 185(2):842-855.

[14]Zhang XL,Topley N,Ito T,et al.IL-6 regulation of TGF-(beta) receptor compartmentalization and turnover enhances TGF-beta; signalling[J].Biol Chem,2005,280(13):12239-12245.

[15]孫前進,梁巖.易損斑塊的研究進展[J].醫學綜述,2009,15(4):560-565.

[16]Verrecchia F,Mauviel A.Transforming growth factor-beta signaling through the Smad pathway: role in extracellular matrix gene expression and regulation[J].J Invest Dermatol,2002,118(2):211-215.

[17]Pasithorn A,Suwanabol MD,Craig KC,et al.TGF-β and Restenosis Revisited: A Smad Link[J].J Surg Res,2011,167(2): 287-297.

R972+.6

：A

：1671-8194（2013）06-0058-02