中藥毒副反應的應對策略

朱永洙

（吉林省延吉市延邊大學附屬醫院藥劑科，吉林 延吉 133000）

中藥毒副反應的應對策略

朱永洙

（吉林省延吉市延邊大學附屬醫院藥劑科，吉林 延吉 133000）

目的 預防中藥毒副反應的發生。方法 通過對有關中藥毒副反應的文獻進行綜合分析，找出產生毒副反應的因素，確定有效的應對方法。結果 引起中藥毒副反應的因素有處方超量、炮制不合格、用法不當、久服蓄積中毒、配伍不合理等，這些因素引起肝毒性、腎毒性、神經毒性、生殖毒性等，應加強中藥飲片質量與使用的科學化、規范化、法制化管理，防范中藥毒副反應的發生。結論 通過加強中藥的科學管理，提高中醫藥人員的素質，大力開展中藥藥學服務，可以預防中藥毒副反應的發生。

中藥；毒副反應；配伍；救治；預防

中藥毒副反應是指藥物進入人體后能損害人體組織器官，擾亂或破壞機體生理功能，使機體產生病理變化甚至危及生命的不良反應。據文獻記載中藥毒副反應有逐年上升趨勢[1]，因此，應高度重視并積極預防和治療中藥毒副反應。

1 引起中藥毒副反應的因素

1.1 處方超量、誤服、炮制不合格

如超量服用苦杏仁、桃仁致中毒死亡，因苦杏仁與桃仁中含有苦杏仁苷，水解后產生氫氰酸，大量內服可麻痹延髓的呼吸中樞，引起中毒死亡[2]。幼兒誤食龍葵引起中毒，因龍葵中含有龍葵堿，引起腐蝕胃腸道黏膜，麻痹中樞神經，對紅細胞產生溶血，損害心肌，透過血-生殖腺屏障干擾精子正常形成與成熟，抑制骨髓細胞的生長[3]。有些藥材未經炮制或炮制不當會引起毒副反應，如經過炮制后的蒼耳子沒有毒性，但生蒼耳子是有毒的。以朱砂為例，加工朱砂時需要水飛，即不斷加水研磨，才能得到紅色細粉的正品。而現在采用機械加工，使用球磨機研磨后，所得細粉發黑，說明已有游離汞產生，若采用這樣的朱砂，容易發生毒副反應[4]。

1.2 用法不當、藥不對癥、盲目使用偏方

不適當地隨意超量使用國家藥典中明確規定的常用量，容易發生毒副反應。三七是一味很好的活血止血藥，口服治療量1～5g/次時，無明顯不良反應，若口服10g/次以上，可引起房室傳導阻滯[5]。治病忽視辨證論治的理論，隨意用藥或使用偏方，容易引起藥不對癥，導致病情加重，甚至可能造成嚴重的不良后果。

1.3 久服蓄積中毒、使用偽劣中藥、個體差異

很多中藥服用時間過久，容易出現蓄積中毒，如牛黃解毒丸可因雄黃在體內被部分吸收并蓄積，引起砷中毒[6]。造成中藥毒副反應的主要原因是中藥飲片質量的優劣，中藥由野生改為人工種植，種植過程中受化肥、農藥、水源等因素的影響，藥材會受一定程度的污染，不可保持其藥材的純天然、無污染性，藥材的品種選擇，采收季節，炮制方法及貯存等有一定的影響，可導致中藥材的藥效發生變化，以至發生毒副反應[7]。過敏體質用藥要慎重，某些中藥盡管對一般人無不良反應，但過敏體質者就表現得非常敏感，也可致過敏或中毒。中藥的劑量大小因人而異，使用存在著個體差異，老幼體弱者適當減少劑量[8]。

1.4 用藥配伍、使用方法不合理

中藥配伍禁忌的“十八反、十九畏”中所列的藥物不能混合使用[9]，因為，無論文獻資料、臨床觀察及實驗研究目前均無統一的結論[10]，必須采取慎重的態度，以免產生毒副作用，造成醫療事故。某些毒性不大的藥物可因配伍不當而加劇其原有的毒性，甚至一些單用無害的藥物，也可因配伍不妥而產生毒性[11]。山豆根與神曲同煎口服，可致不良反應，出現心慌、出汗、惡心、嘔吐，屬“相反”配伍。其毒性加大可能由兩藥同煎促進生物堿溶出或促進生物堿的吸收、利用或毒性更大的新生物堿生成或藥酶競爭等所致。山豆根中苦參堿有煙堿樣作用，能使膽堿能自主呼吸系統興奮，中樞神經系統麻痹，從而出現頭昏、嘔吐、出汗、驚厥等癥狀；金雀花堿能反射性興奮呼吸中樞和血管運動中樞，使呼吸急促，心跳加快，血壓升高[12]。中西藥不合理聯用，會產生或增加不良反應。含有機酸類中藥及中成藥，不能與磺胺類西藥同服，因同服后易在腎小管中析出結晶，引起結晶尿、血尿，乃至尿閉、腎功能衰竭[13]。銀杏葉片和地高辛片合用，銀杏葉片可使地高辛的血藥濃度升高而增加中毒的危險。一般認為長時間煎煮可以減毒，如附子先煎1h，則毒性可以減少許多，但也有相反的情況，如山豆根煎煮時間越長，則不良反應相應愈強[14]。研磨朱砂時，避免使用含鉛成分的容器，否則會引起心悸、惡心、腹痛、汗出、肢冷、面色蒼白等毒副反應。

2 中藥毒副反應的臨床表現及機制

2.1 中藥毒副反應的臨床表現

烏頭屬植物、馬錢子、秋水仙、漢防己、斑螯、莪術、洋金花、莨菪、廣豆根、長春花、三尖杉、喜樹果、杏仁、桃仁等，這些藥物的毒性成分多為生物堿，對中樞神經往往是先興奮，后抑制，嚴重者導致中樞麻痹。如馬錢子，因含士的寧，若過量使用則先興奮延髓的反射機能，其次興奮延髓的呼吸中樞，最后可因呼吸肌痙攣窒息而死，士的寧的致死量為0.1～0.12g。這類藥物在臨床中毒后常表現驚厥、譫妄、麻痹、閃擊樣昏倒等癥狀[15]；烏頭、藜蘆、商陸等中毒可出現胸悶、氣短、心力衰竭、心搏驟停；消化系統的表現：雷公藤、烏頭、附子等中毒可出現惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、嘔血、便血；泌尿系統的表現：關木通、斑蝥、馬兜鈴等中毒可出現尿頻、尿急、尿痛、血尿、少尿或無尿、急性腎功能衰竭；其他表現：洋金花、山豆根、甜瓜蒂等中毒可出現神志不清、血壓下降、呼吸急促、脈搏細弱；雄黃、黃藥子、金果欖等中毒可出現色素沉著、皮膚水腫、珠蛋白生成障礙性貧血、藥物中毒性肝炎。

2.2 中藥毒副反應的機制

2.2.1 肝毒性

中藥致肝毒性機制有：脂質代謝異常、肝細胞損傷、肝臟膽汁生成和排泄異常、肝臟纖維化、肝細胞穩定性和鈣內流變化[16]。服用大劑量薄荷油可導致肝損傷，其機制是大量的自由基在肝組織中產生，使脂質、蛋白質和核酸的雙鍵發生改變，致使細胞膜受損，通透性改變，存在于細胞質或線粒體內的AST（天門冬酸氨基轉換酶）、ALT（丙氨酸氨基轉換酶）釋放到血液中；梔子苷是梔子的有效成分，也是其毒性成分，梔子苷使肝組織中微粒體細胞色素CYP3A2的含量和活性均降低，其機制是梔子苷能抑制CYP3A2使毒性成分代謝減慢、蓄積[17]。

2.2.2 腎毒性

邱麗穎等[18]用合歡皮總苷對小鼠進行腎毒性及其機制的研究，結果發現致毒劑量的合歡皮總苷使腎細胞凋亡數目增多，以腎小球為明顯，且腎組織的SOD和GSH-Px活性下降，可能是導致腎組織細胞凋亡的原因之一。氧化損傷是引起細胞凋亡的重要誘發因素之一，當機體抗氧化能力下降，造成活性氧物質增多，引起線粒體突變。突變的線粒體可通過降低電子傳遞鏈中關鍵蛋白的表達而進一步放大氧化應激的效應，使線粒體膜電位丟失、ATP合成下降、細胞內鈣穩態失調，并激活凋亡相關信號如細胞色素C、凋亡誘導因子等而觸發細胞凋亡[19]。

2.2.3 神經毒性

含砷中藥會損害腦部神經元，發生腦腫脹、腦出血、中樞神經系統缺氧和功能紊亂。烏頭類中藥含烏頭堿，破壞Ca2+離子通道轉運的ATP酶，引起Ca2+運輸障礙，使神經沖動傳遞過程中神經遞質積累過多，造成神經元壞死，并降低轉運H+、Na+、K+等離子的ATP酶的表達，導致能量代謝抑制、神經沖動傳遞抑制及神經元細胞受損[20]。

2.2.4 生殖毒性

雷公藤生殖毒性對女性的臨床表現是月經減少、閉經、卵巢早衰。其損傷機制是抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，從而抑制卵泡和黃體的形成與排卵，降低雌激素和孕激素水平；對男性的臨床表現是精子數量減少、畸形增多。其損傷機制是雷公藤多苷通過一系列途徑誘導Bax和Fasl基因的表達，促進睪丸組織生精細胞和精子細胞的凋亡[21]。

3 中藥毒副反應的應對策略

3.1 毒物的排出

首先，消除尚未吸收的毒物，可用催吐法和洗胃法。催吐法采用手指、匙柄等物刺激咽喉黏膜，引起嘔吐。無效時，可飲濃鹽水（3%）300mL。注意：腐蝕性藥物中毒、虛脫、昏迷、驚厥、抽搐、食道靜脈曲張、主動脈瘤、潰瘍病出血、心臟病、高血壓、肝硬變、動脈硬化及孕婦禁用。催吐法效果不好時，立即采用洗胃法。一切化學性毒物中毒，除了氯化物中毒以外，可采用0.2%～0.5%活性炭混懸液。氯化物中毒可采用5%硫代硫酸鈉溶液。注意：中毒引起的驚厥、抽搐尚未被控制之前不可洗胃，患上消化道出血或胃穿孔、食管靜脈曲張、嚴重心臟病或主動脈瘤的患者禁用此法。其次，加速排出已吸收毒物。給予中毒患者足夠的維生素C和葡萄糖，以增強肝臟的解毒功能；大量補液如多飲開水、靜脈滴注生理鹽水或葡萄糖注射液。阻遏毒物的吸收：強烈刺激性或腐蝕劑中毒時，可用牛奶、生雞蛋清、豆漿、豆油等。采用活性炭20～30g沖服。

3.2 救治

常用藥有阿托品、亞甲藍、巴比妥類、尼可剎米、間羥胺、腎上腺素、氯丙嗪等。通用解毒劑有：綠豆150g，甘草15g，煎湯300mL飲服。如馬錢子中毒時，將患者置于暗室，避免聲、光刺激；飲用牛奶、蛋清，保護胃黏膜并以硫酸鎂導瀉[22]；輸氧、靜注安定10～20mg；甘草煎水服，每4h 1次；驚厥時，應熄風止痙，用蜈蚣3條，全蝎6g，研末沖服，輕度痙攣時用肉桂9g煎服。

3.3 預防

3.3.1 加強中藥的科學管理

建立健全中藥飲片質量標準，加強中藥飲片市場的監督力度，把好中藥飲片加工質量關，把好中藥飲片的入庫關，嚴格按照儲存條件進行儲存，并定期檢查，發現問題及時解決。有的中藥飲片具有一定毒性，如馬錢子、雄黃等在入庫時就要專門進行登記，記錄需至少兩人復核簽字，設專門賬冊，專冊登記、專人管理、專柜進行加鎖。嚴格執行雙人核對制，防范調劑差錯。調配含有毒性中藥飲片處方時，處方量每次需＜2d用量。對未標注“生用”的飲片處方，應予炮制品。毒性中藥飲片處方應至少保存2年以備檢查[23]。建立完善的不良反應監測體系和逐級申報、管理、分析系統[24]，及時發現有害的不良反應事件并分析和管理，減少毒副反應的發生。加快對中藥飲片質量的科學化、規范化、法制化管理，保障人民群眾用藥安全有效。

3.3.2 提高中醫藥人員的素質

要高度重視中醫藥人員的業務學習和職業道德教育，定期進行學術講座，努力提高專業素質。藥師要有較強的心理素質和身體素質并樹立嚴謹的、科學的工作作風，掌握扎實的現代藥學專業知識和相關學科知識，為患者提供全方位的藥學服務，大好基礎。藥師要努力提高開展藥學保健工作的能力，積極參與臨床藥物治療，指導患者正確用藥，防止發生藥物毒副反應。

3.3.3 大力開展中藥藥學服務

藥師要從合理的選用藥物、藥物的合理配伍、合理的給藥劑量、適應癥用藥、是否藥物濫用等方面進行藥學服務。中醫治病精髓是辨證論治，藥證相符，配伍合理，則不易對機體產生損害[25]。配伍是中藥應用特色之一，尤其對于有毒中藥，可以通過配伍調整藥物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸與附子中的酯型生物堿產生沉淀從而降低附子毒性；干姜與附子合煎減少附子中烏頭類生物堿的煎出；龍膽瀉肝湯方中的佐使藥當歸、生地、甘草可以減少煎出過程中馬兜鈴酸的溶出[26]。特殊人群（孕婦、哺乳期婦女、老年人、兒童、臟器功能不全等）用藥要結合其生理、病理特點及疾病狀況對藥物的吸收、分布、代謝、排泄所造成的影響，盡可能做到個體化給藥[27]。大力開展藥物咨詢活動，建立藥師與患者雙向交流平臺[28]，有執業藥師指導合理用藥[29]。確保用藥安全、有效、經濟。

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