腫瘤多藥耐藥機制及其相關信號通路的研究進展

邢風娟，王 巖，孟令杰

（吉林大學中日聯誼醫院 臨床基因診療中心，吉林 長春 130033）

腫瘤多藥耐藥機制及其相關信號通路的研究進展

邢風娟，王 巖＊，孟令杰

（吉林大學中日聯誼醫院 臨床基因診療中心，吉林 長春 130033）

＊通訊作者

臨床腫瘤治療中化療藥物的應用在一定程度上抑制了腫瘤的生長，復發和轉移，但近年來，腫瘤多藥耐藥的產生嚴重影響了化療對腫瘤的療效。多藥耐藥（multidrug resistance，MDR）由一種抗腫瘤藥物誘發，同時產生對多種結構和作用機制不同的藥物敏感性減弱，導致化療失敗。MDR產生機制主要包括以下方面。

1 腫瘤耐藥的主要分子生物學機制

1.1 ABC盒式轉運蛋白的高表達 主要有P－糖蛋白（P－glycoprotein），多藥耐藥相關蛋白（multi－drug resistance related protein，MRP），肺耐藥相關蛋白（lung resistance－related protein，LRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP）等。P－gp是一種由多藥耐藥基因 MDR1編碼的，分子量170KD的跨膜轉運蛋白，具有ATP酶活性，能將多種化療藥物從胞內泵出胞外，從而降低胞內的有效藥物濃度致多藥耐藥的產生［1］。MRP與P－gp同屬于ATP盒式轉運蛋白家族。MRP是谷胱甘肽、葡萄糖醛酯、硫酸鹽化合物的主要轉運者，也是抗腫瘤藥物主要轉運者。MRP1存在于多種腫瘤細胞中，與細胞的耐藥相關。BCRP也是ATP盒式轉運蛋白家族成員之一，是一種膜蛋白，在胎盤、肝臟、血腦屏障等分布廣泛，也是參與多藥耐藥的主要成員之一［2］。LRP不屬于ABC家族，它能阻止化療藥物進入細胞核，也能通過胞吐作用將胞內的藥物排出。

1.2 酶介導的MDR 主要有谷胱甘肽－S轉移酶（Glutathione S－transerases，GST），DNA拓撲異構酶Ⅱ（TopoⅡ）和蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）等。GST與細胞的解毒功能相關，其催化谷胱甘肽與化療藥物相結合，使藥物代謝為無毒性物質。其次，谷胱甘肽與化療藥物相結合形成GSH－藥物結合物（GSH－X），然后被多藥耐藥相關蛋白泵出細胞外，降低胞內藥物濃度。DNA拓撲酶能催化超螺旋DNA的解旋反應，參與DNA復制、轉錄。TopoⅡ能與蒽環類抗生素結合，切斷DNA導致細胞凋亡。TopoⅡ活性、含量的下降或者基因突變都將導致細胞耐藥的產生［3］。PKC可以增加P－gp的磷酸化水平，使細胞內藥物聚集濃度減少，從而增加耐藥性。

1.3 控制凋亡的基因和蛋白的改變 腫瘤細胞抗凋亡是MDR的重要機制之一，多數化療藥物是通過細胞凋亡導致細胞死亡。抗凋亡基因的過度表達或凋亡基因缺失都將導致MDR產生。野生型P53基因可以抑制多種癌基因，并參與DNA損傷修復。突變型P53基因使腫瘤細胞逃逸放化療所致DNA損傷誘導的細胞凋亡，產生耐藥。Bcl－2是一種抗凋亡基因，其過度表達時將抑制細胞凋亡，使腫瘤細胞重新生長。Survivin是凋亡抑制蛋白家族中最小的成員，在多種腫瘤細胞中過表達，參與腫瘤細胞的發生、發展、化療耐藥。將Survivin沉默后，肺腺癌和軟骨肉瘤細胞G2／M期阻滯，且對化療藥物敏感性增強，原因與化療藥物作用于細胞后Caspase3／7活性增強促進了細胞的凋亡有關［4，5］。

2 腫瘤多藥耐藥的相關信號通路

2.1 PTEN／PI3K／AKT信號轉導途徑

PI3K／AKT是促進細胞增殖，抑制凋亡的一條經典信號通路。近年來研究發現，其在腫瘤的發生發展中也起了主要的作用，如參與血管發生，化療耐藥和放療抗拒等。磷脂酰肌醇－3激酶 （phosphatidylinositol－3－kinase，PI3K）為 一 種胞質蛋白，具有絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶雙重活性。當細胞受各種生長因子等刺激后，PI3K的激活將導致3，4－二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）轉化為3，4，5－三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）［6］。PIP3可與胞內 AKT結合，進而激活AKT。AKT是原癌基因c－AKT編碼的一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，有三個結構區分別為PH區，激酶／催化區，調節區。PIP3與AKT的PH結構域結合并介導AKT由胞質轉移到胞膜。激活后的磷酸化AKT蛋白再到胞漿中或者胞核內，將磷酸化下游靶蛋白，最終產生一系列生物學反應。

2.2 PI3K／AKT信號通路的調控網絡

PI3K／AKT信號轉導通路受多因子調節，參與調節的分子主要是負反饋分子，包括PTEN、CTMP（carboxyl terminal modulator protein ）、PHLPP（PH domain leucinerich repeat protein phosphatase）和SHP2（Src homology phosphotyrosyl phosphatase 2）等抑癌蛋白［7］。PTEN是一種具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，其編碼的蛋白能使PIP3去磷酸化，阻斷PI3K／AKT信號通路，從而促進細胞凋亡、抑制細胞增殖、抑制腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤遷移和侵襲、逆轉細胞耐藥等作用。

NF－KB蛋白家族是一種多效性轉錄因子，可以與啟動子部位的KB位點發生特異性結合從而促進其轉錄表達。最基本的NF－KB信號通路，包括IKB激酶復合物，IKB蛋白和NF－KB二聚體。當細胞受到刺激后，IKB激酶被激活，從而導致IKB蛋白降解，NF－KB得以釋放，并轉移至細胞核中與目的基因結合，促進目的基因轉錄。激活的PI3K／AKT能夠導致IKB激酶磷酸化，激活NF－KB進而改變基因的表達來促進腫瘤細胞生長，抑制凋亡，促進遷移。mTOR，雷帕霉素作用的靶分子，是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶。mTOR是PI3K／AKT信號通路主要的下游分子。AKT可激活mTOR，激活的mTOR可調控多種基因的翻譯，如cyclinD、CDK4、c－myc等，進而調控腫瘤細胞的生長增殖，細胞周期，遷移等［8］。

2.3 PTEN／PI3K／AKT在腫瘤多藥耐藥中的研究進展

PTEN／PI3K／AKT信號通路介導與 p－gp，MRP1介導的多藥耐藥存在密切聯系。Lee等研究發現人前列腺癌PTEN基因缺失的細胞系AKT及P－Akt的表達均高于PTEN陽性表達的細胞，且前者對阿霉素和紫杉醇有較高的耐藥性。PI3K活化可增加CaP（人前列腺癌細胞系）內MRP1基因及蛋白的表達水平，致細胞耐藥性增強，而LY294002（PI3K抑制劑）能增強CaP對阿霉素和紫杉醇的敏感性［9］。楊玉捷等通過體外誘導法成功建立人結腸癌的順鉑耐藥細胞系，LY294002阻斷PI3K／AKT信號通路后，耐藥細胞株中的P－AKT蛋白水平顯著降低，且細胞的生長抑制率和凋亡率均明顯升高［10］，提示細胞耐藥的產生與PI3K／AKT的激活抑制了腫瘤細胞的凋亡有關。PI3K／AKT信號通路激活后可上調mTOR表達，進而促進細胞的增殖，抑制凋亡，導致細胞的多藥耐藥。人肺腺癌耐順鉑細胞株A549／CDDP與A549細胞比，AKT1的基因和蛋白表達水平增多，且耐順鉑機制與PI3K／AKT／mTOR信號通路激活有關，經LY294002或雷帕霉素（mTOR抑制劑）處理后，明顯地抑制了耐藥細胞的增殖［11］。Wortmannin（PI3K抑制劑）處理白血病耐藥細胞后，耐藥細胞MRP1表達下調，胞內Rhodamine123蓄積減少，可能與PI3K／AKT信號通路被抑制而導致的P53蛋白增多有關。P53可抑制MRP1啟動子活性，，降低胞內MRP1表達。而耐藥細胞中p－gp與上述信號通路無關［12］。報道證實，PI3K／AKT的下游作用因子NF－KB可以激活MDR1基因的轉錄。抑制NF－KB可以降低人結腸癌HCT15細胞 MDR1mRNA和p－gp的表達。雷公藤內酯（TPL）作為NF－KB的抑制劑與阿霉素聯合應用可以明顯增強K562／A02對阿霉素的藥物敏感性。TPL可以明顯抑制p－gp的表達，致胞內抗腫瘤藥物濃度增加［13］。

LY294002可明顯抑制PI3K／AKT信號通路，改善耐藥細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，提高化療療效。LY294002預處理胃癌耐藥細胞SGC7901／ADR和白血病耐藥細胞K562／DNR可部分抑制p－AKT和P－gp的表達，增強藥物敏感性，隨著處理時間的延長，胞內藥物蓄積有增強的趨勢［14］。石小燕等用LY294002處理卵巢癌耐藥細胞A2780／Taxol細胞后，流式細胞儀檢測細胞凋亡率明顯升高；A2780／Taxol細胞對紫杉醇敏感性增加，相對逆轉率達78%；MDR1mRNA、P－Akt及 P－gp蛋白均明顯降低［15］，提示可把阻斷PI3K信號通路作為分子靶向治療的方向，研究相應小分子抑制劑，逆轉MDR。

3 MAPK信號轉導途徑

3.1 MAPK信號通路

MAPK，絲裂原活化蛋白激酶，是哺乳動物內廣泛存在的一類絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶。MAPK信號轉導通路主要分為4類，分別為：細胞外信號調節激酶（ERK1／ERK2），c－Jun氨基末端激酶（JNK1，2，3／SAPK），p38絲裂原活化蛋白激酶 （p38MAPKαβγ），ERK5／大 絲 裂 素 活 化 蛋 白 激 酶（ERK5／BMK1）［16］。不同的信號刺激可以激活不同的通路。ERK1／2信號通路主要是在生長因子，有絲分裂原、G蛋白耦聯受體等刺激時連續激活Raf，MEK1／2，ERK1／2促進細胞增殖、分化。JNK有三種異構體即JNK1，JNK2，JNK3。JNK／SAPK可被炎性細胞因子、紫外線、熱休克、氧化損傷等刺激因素激活，主要參與炎癥與細胞凋亡過程。活化的JNK由胞膜轉移至胞核，激活下游轉錄因子促進凋亡相關基因表達［17］。P38是一種38KD的酪氨酸蛋白激酶，存在于胞核和胞質中，可以磷酸化激活轉錄因子促進基因的表達。P38MAPK主要參與細胞凋亡，但也可促進細胞增殖，進而導致腫瘤的發生。

3.2 MAPK在腫瘤多藥耐藥中的研究進展

3.2.1 ERK1／2在腫瘤多藥耐藥中的研究 表皮生長因子（EGF）或成纖維生長因子（bFGF）可作為刺激因子與相應受體結合，通過受體蛋白酪氨酸激酶激活Ras（調節性GTP酶），活化的Ras激活Raf（MAPKK激酶）并將其定位于細胞膜，最終激活的ERK1／2從胞膜轉移至胞核參與調控轉錄因子，完成細胞的生長、增殖、分化。近年來發現ERK通路不僅與腫瘤的發生、發展有關，也參與了腫瘤的耐藥過程，其作用機制可能是通過調控MDR1基因及蛋白的表達。Kazuhiro等研究發現內源性和外源性P－gp的表達均由 MEK／ERK／RSK信號通路調節，U0126（MEK抑制劑）或者沉默RSK促進P－gp的降解而不改變MDR1基因水平，激活上述通路 后 P－gp 表 達 增 加［18］。Yang 等 研 究 發 現 人 腎 癌NIH3T3細胞外刺激激活PLC（磷脂酶C），進而通過Raf／MEK／ERK信號通路調節 MDR1mRNA 的表達［19］。Feng Yan等ERK1／ERK2能下調肝癌耐藥細胞HepG2／ADM與SMMC7721／ADM 的 P－gp的表達［20］。J.Kisucka等證實敏感和耐藥細胞L1210的ERK表達水平無變化，但P－ERK在耐藥細胞中高表達，加入ERK抑制劑PD98059和U0126處理后，耐藥細胞的p－gp表達下降［21］。

3.2.2 JNK和P38在腫瘤多藥耐藥中的研究 JNK接受上游信號被激活后，可以進一步激活核內轉錄因子c－Jun，c－Jun可通過調節MDR1、MRP1基因或蛋白水平參與耐藥。c－Jun活化可下調K562／A02耐藥細胞中 MDR1基因的表達［22］。隋華等人將 MDR1基因轉染至 HCT8和 HCT8／V細胞，MDR1啟動子的活性明顯增高。加入JNK抑制劑sp600125后，HCT8／V細胞中MDR1基因啟動子活性表達明顯降低。結果提示阻斷JNK信號通路抑制了信號轉導，使人結腸癌耐藥細胞的MDR1的基因表達降低，從而降低了細胞的耐藥性［23］。Zhou等［24］的研究發現胃癌耐藥細胞株EPG85－257RDB和胰腺癌耐藥細胞株EPP85－181RDB高表達p－gp，而JNK和p－c－jun表達低于親本細胞。在穩定轉染了高表達JNK的質粒后，兩種耐藥細胞的MDR1基因及蛋白表達均降低，并呈時間，劑量依賴性。提示JNK能誘導耐藥細胞內p－gp表達減少，胞內阿霉素、柔紅霉素蓄積量明顯增多。Feng Yan等［25］人成功構建了肝癌耐藥細胞SMMC－7721／ADM，檢測顯示高表達p－gp蛋白。與親本細胞比耐藥細胞中JNK1，JNK2，JNK3 的基因表達減少，P－JNK1，PJNK2，P－JNK3蛋白表達均減少。P－JNK2／3表達越低，耐藥細胞耐藥性越高。提示JNK的活性與肝癌細胞耐藥性呈負相關。然而，與上述結果截然不同的是在其他細胞中，JNK活化后可以刺激MRP1基因表達。小細胞肺癌GLC4細胞在阿霉素處理8小時后即有MRP1基因明顯的增加，16小時即有明顯的蛋白表達。其可能的機制是，阿霉素誘導JNK活化，JNK激活c－Jun，p－c－Jun與 MRP1基因啟動子 AP－1相互作用進而使MRP1基因表達增多［26］。

p38MAPK參與細胞耐藥可能與凋亡基因的激活，耐藥基因或蛋白的改變有關。焦今文等［27］發現上皮性卵巢癌經多療程化療后p38MAPK通路受抑制，導致Survivin、ERCC1、LRP的表達增高，進而導致腫瘤順鉑耐藥的產生。SB203580（p38抑制劑）處理后的L1210／VCR細胞對長春新堿的敏感性增加，胞內長春新堿的藥物濃度增加。SB203580并沒有改變 MDR1基因和p38－MAPK蛋白的表達，但是p38－MAPK的活化增強。耐藥的改變可能是SB203580作用于p－gp的結果［28］。SB202190（p38－MAPK 抑制劑）通過降低轉錄因子 AP－1的活性來抑制 MDR1基因的表達［29］。p38－MAPK在MDR1基因表達中起的作用與細胞類型相關。ERK，JNK，P38MAPK信號通路存在著廣泛的交叉作用 。而PI3K／AKT和MAPK信號通路作為與細胞生命活動密切相關的兩條信號通路，彼此也存在著密切的聯系，可以交叉激活。

4 PKC信號通路及在腫瘤多藥耐藥中的研究

PKC是一種鈣和磷脂依賴的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，經第二信使激活后PKC通過磷酸化蛋白或者參與其他基因轉錄參與細胞的增殖、分化、凋亡等多種生物學。目前研究PKCα與腫瘤的多藥耐藥相關［30］。PKCα、PKCε及 P－gp在卵巢癌中表達明顯高于正常、良性、交界性上皮性腫瘤的表達，復發癌組織中PKCα、PKCε及P－gp的表達明顯高于初治者［31］。可能的機制如下：通過激活啟動子增強 MDR1基因轉錄，致p－gp蛋白增多；增加p－gp磷酸化；介導 MRP1轉錄水平的提高。加入PKC的抑制劑Staurosporine后，細胞內MDR1的表達升高，胞內藥物濃度增高。

5 其他

耐藥的產生不僅與基因和蛋白表達密切相關，也與腫瘤藥物被泵出胞外過程相關。阿帕替尼可以通過刺激p－gp及MRP1的ATP酶活性增強耐藥細胞對阿霉素的敏感性，胞內羅丹明123蓄積量增多，并未改變MDR1及MRP1基因和蛋白水平，PI3K／AKT和 ERK信號通路也未激活［32］。YC－1能明顯抑制耐藥細胞中p－gp的轉運功能，增加胞內藥物蓄積量，且依賴于 NO／cGMP／PKG／ERK信號通路［33］。

［1］Mikihisa Takano，Yoshifumi Otani，Minori Tanda，et al.Paclitaxel－resistance Conferred by Altered Expression of Efflux and Influx Transporters for Paclitaxel in the Human Hepatoma Cell Line，HepG2［J］.Drug Metab.Pharmacokinet.，2009，24（5）：418.

［2］Melanie Herzog，Caroline Henrike Storch，Philipp Gut，et al.Knockdown of caveolin－1decrease activity of breast cancer resistance protein（BCRP／ABCG2）and increases chemotherapeutic sensitivity［J］.Naunyn－Schmied Arch Pharmacol，2011；383：1.

［3］WANG Yan－ling，YAN Yun－li，ZHOU Na－jing，et al.Mechanism of multidrug resistance of human small cell lung cancer cell line H446／VP［J］.Chinese Medical Journal，2010，123（22）：3299.

［4］LIU Jing－lei，WANG Yan，JIANG Ji，et al.Inhibition of surviving expression and mechanisms of reversing drug－resistance of human lung adenocarcinoma cells by siRNA［J］.Chinese Medical Journal，2010，123（20）：2901.

［5］Philipp Lechler，Tobias Renkawitz，Valentina Campean，et al.The antiapoptotic gen surviving is highly expressed in human chondrosarcoma and promotes drug resistance in chondrosarcoma cells in vitro［J］.BMC Cancer，2011，11：120.

［6］孫曉杰，黃常志.PI3K－Akt信號通路與腫瘤［J］.世界華人消化雜志，2006，14（3）：306.

［7］成志勇，梁文同，底勝峰，等.PTEN信號轉導通路與腫瘤的多藥耐藥［J］.中國腫瘤生物治療雜志，2009，16（4）：413.

［8］張丹丹，李慶林.PI3K／Akt／mTOR 信號通路與腫瘤［J］.安徽醫藥，2012，16（3）：281.

［9］John T.Lee，Jr.，Linda S.Steelman，and James A.McCubrey.Phosphatidylinositol 3’－Kinase Activation Leads to Multidrug Resistance Protein－1Expression and Subsequent Chemoresistance in Advanced Prostate Cancer Cells［J］.Cancer Res，2004，64：8397.

［10］楊玉捷，孟 輝，楊國嶸，等.PI3K－Akt信號通路阻抑對結腸癌細胞LS－174T順鉑耐藥逆轉機制的研究［J］.第四軍醫大學學報，2009，30（23）：2739.

［11］Ling－Zhi Liu，Xiang－Dong Zhou，Guisheng Qian AKT1Amplification Regulates Cisplatin Resistance in Human Lung Cancer Cells through the Mammalian Target of Rapamycin／p70S6K1 Pathway［J］.Cancer Res，2007，67（13）：6325.

［12］PL Tazzari，A Cappellini，F Ricci，et al.Multidrug resistance－associated protein 1expression is under the control of the phosphoinositide 3kinase／Akt signal transduction network in human acute myelogenous leukemia blasts［J］.Leukemia，2007，21，427.

［13］HAO Li，LULU Hui，WEN Lin－xu，et al.Modulation of P－glycoprotein expression by triptolide in adriamycin－resistant K562／A02cells［J］.Oncologyletters，2012，3：485.

［14］張 嘩，曲秀娟，劉云鵬，等.PI3－K抑制劑 LY294002逆轉 P－gp介導的白血病和胃癌細胞耐藥［J］.癌癥，2009，28（2）：118.

［15］石小燕，蔡曉軍，類建翔，等.PI－3K／Akt抑制劑LY294002對卵巢癌細胞A2780／Taxol多藥耐藥性的逆轉作用［J］.癌癥，2007，27（4）：343.

［16］黃 燦，許杜娟，夏 泉，等.MAPK信號轉導通路與腫瘤多藥耐藥關系的研究進展［J］.安徽醫藥，2012，16（5）：561.

［17］沈松杰，郭俊超，廖 泉，等.MAPK信號轉導通路在腫瘤化療耐藥中的作用［J］.國外醫學腫瘤分冊，2005，32（8）：579.

［18］Katayama K，Yoshioka S，Tsukahara S.Inhibition of the mitogen－activated protein kinase pathway results in the down－regulation of P－glycoprotein［J］.Mol Cancer Ther，2007；6：2092.

［19］JIN－MING YANG，ANDREW D.VASSIL，and WILLIAM N.HAIT Activation of Phospholipase C Induces the Expression of the Multidrug Resistance （MDR1）Gene through the Raf－MAPK Pathway［J］.MOL Pharmacol，2001；60：674.

［20］Feng Yan，Xiao－Min Wang，Chao Pan，et al.Down－regulation of extracellular signal－regulated kinase 1／2activity in P－glycoprotein－mediated multidrug resistant hepatocellular carcinoma cells［J］.World J Gastroenterol，2009，15（12）：1443.

［21］J.Kisucka，M.Barancik，V.Bohacova，et al.Reversal Effect of Specific Inhibitors of Extracellular－signal Regulated Protein Kinase Pathway on P－glycoprotein Mediated Vincristine Resistance of L1210Cells［J］.Gen.Physiol.Biophys，2001，20，339.

［22］Ze－Hong Miao and Jian Ding.Transcription factor c－Jun activation repress mdr－1gene expression［J］.Cancer Res，2003，63：4527.

［23］隋 華，周利紅，尹佩浩，等.JNK 信號通路介導 MDR1／P－gp調控人結腸癌多藥耐藥［J］.世界華人消化雜志，2011，19（9）：892.

［24］Jun Zhou，Min Liu，Ritu Aneja，et al.Reversal of P－glycoprotein－Mediated Multidrug Resistance in Cancer Cells by the c－Jun NH2－Terminal Kinase［J］.Cancer Res，2006，66：445.

［25］Feng Yan，Xiao－Min Wang，Zhong－Chen Liu，et al.JNK1，JNK2，and JNK3are involved in P－glycoprotein－mediated multidrug resistance of hepatocellular carcinoma cells［J］.Hepatobiliary Pan－creat Dis Int，2010，9：287.

［26］Chie Shinoda，Muneharu Maruyama，Takashi Fujishita，et al.Doxorubicin induces expression of multidrug resistance－associated protein 1in human small cell lung cancer cell lines by the cjun N－terminal kinase pathway［J］.Int.J.Cancer，2005，117：21.

［27］焦今文，王 蕾，溫 放，等.p38MAPK在不同化療后卵巢癌中的表達及臨床意義［J］.中國現代醫學雜志，2011，21（15）：1828.

［28］Miroslav Barancik，Vierka Bohacova，Janka Kvackajova，et al.SB203580，a specific inhibitor of p38－MAPK pathway，is a new reversal agent of P－glycoprtein－mediated multidrug resistance.European Journal of Pharmaceutical Sciences［J］，2001，14：29.

［29］Xianling Guo，Nannan Ma，Jin Wang，Jianrui，et al.Increased p38－MAPK is responsible for chemotherapy resistance in human gastric cancer cells［J］.BMC Cancer，2008，8：375.

［30］陳 晉，程 遠，萬敬員.蛋白激酶Cα介導神經膠質瘤細胞株多藥耐藥機制的研究［J］.第三軍醫大學學報，2009，31（4）：341.

［31］熊麗麗，田曉予，米建強，等.PKCα、PKCε及P－gp在卵巢癌中的表達及其臨床意義［J］.廣東醫學，2006，27（7）：1026.

［32］Yan－jun Mi，Yong－ju Liang，Hong－bing Huang，et al.Apatinib（YN968D1）reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP－binding cassette transporters［J］.Cancer Res，2010，70（20）：7981.

［33］Chin－Chuan Hung，Horng－Huei Liou.YC－1，a novel potential anticancer agent，inhibit multidrug－resistant protein via cGMP－dependent pathway［J］.Invest New Drugs，2011，29：1337.

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