婦科惡性腫瘤與血小板增多關系研究進展

李惠萍，賈郡容，溫 巖

（吉林大學第一醫院 婦產科，吉林 長春 130021）

婦科惡性腫瘤與血小板增多關系研究進展

李惠萍，賈郡容，溫 巖＊

（吉林大學第一醫院 婦產科，吉林 長春 130021）

＊通訊作者

在婦科惡性腫瘤中，卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌和外陰癌都曾被國內外報道與血小板增多有關［1］。血小板增多是指循環血液中血小板計數異常增多，血小板增多可發生于多種生理刺激，也可發生在感染、炎性疾病、藥物作用后、惡性腫瘤和一些慢性髓性疾病等情況。原發性血小板增多癥為克隆性，而惡性腫瘤中血小板增多為反應性。惡性實體腫瘤中血小板增多的定義目前尚無統一標準，大多數文獻將其定義為外周血血小板＞400×109／L［2，3］，有作者持不同意見，如 Metindir等［4］以血小板計數達300×109／L為閾值。

1 婦科腫瘤與血小板增多

1.1 卵巢惡性腫瘤與血小板增多的關系

Gungor等［2］研究了292個卵巢上皮癌病人，均經過手術探查，其中124個（42.5%）有血小板增多癥（血小板計數＞400×109／L）。血小板增多病人有更高的術前CA125水平、更晚期別、更低分化和更短生存期。血小板增多癥是卵巢上皮癌生存的一種不良預后因子。以前和目前研究得到的數據均表明血小板增多癥與一種更富有侵襲性的腫瘤生物學因子相關。但是，這些數據限于回顧性研究并且不能確定血小板增多和腫瘤行為之間的偶然關系。微分子研究表明血小板分泌因子的表達可被用來闡明文獻提供數據之間的差別。Soonthornthum等［5］研究120個卵巢上皮癌病人，當血小板增多癥的標準為血小板計數大于400×109／L，血小板增多癥發生率是35%（42／120例）。在晚期病人中，發生率是56.7% （42／74例）。目前研究血小板增多癥的診斷標準是血小板計數大于305×109／L，當使用這個標準時，總的血小板增多癥發生率是49.1% （59／120例），晚期卵巢上皮癌血小板增多癥發生率是72.97% （54／74例）。術前血小板增多病人CA125水平更高，腹水發生率更高和預后更差。Stone等［6］分析了619個卵巢上皮癌病人的臨床數據來驗證血小板數量和預后之間的關系。結果表明血小板增多癥與晚期腫瘤和生存期縮短顯著相關。Li等［7］回顧性分析183個浸潤性卵巢上皮癌或原發性腹膜癌病人，183中41個（22.4%）病人在初步診斷中有血小板增多癥，術前血小板增多的病人被發現有更高水平的CA－125水平（P＝0.026），更晚的期別（P＝0.016），更低分化（P＝0.010），更多的淋巴結轉移（P＝0.018）和更多量的腹水 （P＜0.0001）；183個中有160個（87.4%）病人達到最佳腫瘤細胞減滅術，血小板增多癥患者表現出了不理想的切除術可能性更大（殘留病灶＞1cm，19／41與4／142，與無血小板增多癥相比，P＜0.0001）；血小板增多病人有更短的無瘤間隔（分別為12個月和34個月，P＜0.0001）和更短的總生存期（分別為28個月和79個月，P＜0.0001）。在多變量分析中，血小板增多癥保留了在Ⅲ和ⅣA期癌癥中不良預后指示意義（P＝0.04）。血小板增多經常在卵巢癌術前發現，并且可能是一個侵襲性腫瘤生物指標。

1.2 子宮內膜癌與血小板增多的關系

Gucer等［8］分析了135個子宮內膜癌病人，19個（14%）有血小板增多癥（血小板≧400×109／L）。血小板增多更多的發生在晚期（Ⅱ－Ⅳ期），其分化更低（G2和G3），發生深肌層浸潤及淋巴血管間隙侵犯可能性更大；子宮內膜癌病人5年生存率為92%，血小板增多的病人5年生存率明顯低于血小板正常的病人（61%：96%，P＜0.0001），且復發率明顯高于血小板數量＜400×109／L的病人（7：32%，P＜0.005）；在多變量分析中，血小板增多癥對子宮內膜癌病人生存是個不良預后因子。Metindir等［4］研究單變量分析表明子宮內膜癌宮頸受累和淋巴轉移與更高的中位術前血小板數量顯著相關，但是，鑒于多變量分析，血小板增多不是一個預后因子。Ali Ayhan等［9］研究155個經過初次手術治療子宮內膜癌病人后發現：術前血小板增高，甚至血小板計數在正常范圍內（150－400×109／L），也可能反映不良預后，諸如宮頸受累和更低分化。Lerner等［10］分析68個經過初次手術探查的子宮漿液性乳頭狀癌（uterine papillary serous carcinomas，UPSC）患者，8個（12%）被發現術前血小板增多。在這些人中，平均血小板數量是467×109／L（402–662×109／L）。在手術探查中，39個（57%）被診斷為Ⅲ或Ⅳ期，并且29個 （43%）病人被診斷為Ⅰ或者Ⅱ期。血小板增多的病人被發現發生Ⅳ期腫瘤（P＝0.002）和大于1L 腹水（P＝0.0001）的可能性更大。21個Ⅳ期病人中，這些血小板數量正常的最佳腫瘤切除術＜1cm殘余腫瘤的可能性更大。血小板數量和淋巴結轉移沒有關聯性。血小板增多病人有明顯更短的無瘤生存間歇（17個月，相對于沒有血小板增多癥的患者，中位生存期尚未達到，P＝0.0067）。這種關系也適用于總生存期，血小板增多病人有24月的中位生存期，而無血小板增多的病人是45個月（P＝0.0026）。Cox比例風險模型用于評估血小板增多在Ⅲ和Ⅳ期病人生存期上的效應同時調整已知的臨床和病理預后因子。把年齡、血小板增多存在與不存在，最佳與次佳的腫瘤細胞減滅術分層，只有血小板增多癥為總生存期的一個不良預后因子（P＝0.04）。數據表明術前血小板增多可能與UPSC女性更富有侵襲性的腫瘤生物學有關。確定血小板增多癥和晚期腫瘤、腹水的發生，及差的腫瘤細胞減滅術明顯相關。數據表明術前血小板增多的患者有明顯更短的無瘤生存期和總生存期，并發現血小板增多癥在控制了公認的臨床和病理危險因素后保留了預后意義。結合起來，血小板相關因素反映了更富有侵襲性的腫瘤生物學，并預測晚期女性更差的生存期。但研究限于圖表綜述類型的回顧性分析和病人數量的大小，不能排除血小板增多和侵襲性腫瘤之間偶然的關系。因為在確定化療與放療在Ⅲ期腫瘤的優越性上缺乏隨機試驗，數據可能進一步受到約束，但是，此次的發現與以前發表的血小板增多在晚期子宮內膜癌中作為不良預后因子具有統計學意義的報告具有一致性。術前診斷UPSC且血小板增多的病人，婦科腫瘤專家可能在手術中進行更大的腫瘤細胞減滅。除此之外，上升的血小板數量可能與更大的復發風險相關，并且可能支持未來的針對血小板衍生生長因子和血小板反應蛋白作為潛在的治療靶點。需要更進一步的研究來闡述血小板分泌因子如何在分子水平影響臨床結果。

1.3 宮頸癌與血小板增多的關系

Gucer等［11］分析128個Ⅲ或Ⅳ期宮頸癌患者，血小板增多癥病人（血小板數量＞400×109／L）發生率26%（33／128）；估計總5年生存率為16%，血小板增多的33個患者中5年生存率明顯小于血小板正常患者；Ⅳ期患者中，沒有明顯區別；在多變量分析中，年齡、血紅蛋白和治療（或緩和）與預后明顯相關，然而血小板增多癥患者沒有這樣的關系，血小板增多在晚期宮頸癌中不是一個獨立的預后因子。Hernandez［12］等分析294個沒有主動脈淋巴結轉移、給予標準化放療和羥基脲或米索硝唑化療的ⅡB–ⅣA期宮頸癌病人，有86個（29.6%）病人血小板增多 （血小板計數＞400×109／L）；多變量Cox比例風險模型顯示，無盆腔外轉移的血小板增多癥病人與血小板正常的病人相比較死亡率大于55%（相對危險度＝1.55，95%可信區間為1.08－2.21）。血小板增多病人與血小板正常的病人相比腫瘤體積更大，發生雙側宮旁浸潤、腫瘤固定到盆壁、盆腔淋巴結陽性發生的可能性更大。血小板增多不是盆腔淋巴結陽性病人的一個預后因素。但是，在盆腔淋巴結陰性的病人，血小板增多與否與生存率相關。血小板增多在晚期宮頸癌病人中經常可以看到，并且似乎與腫瘤負荷相關。在盆腔淋巴結陰性局部晚期宮頸癌病人中，血小板增多病人生存更差。

1.4 外陰癌與血小板增多的關系

Lavie等［13］分析了201個外陰癌病人，其術前血小板增多（血小板計數＞400×109／L）發生率為14.92%，外陰鱗狀細胞癌中血小板增多發生率為15.46%。血小板增多和腫瘤體積、淋巴結轉移發生率、腫瘤期別之間無關。血小板增多患者5年生存率為89.29%，而血小板數量正常患者為76.47%。調整年齡、期別、淋巴結轉移發生率、血小板數量、血紅蛋白和白細胞數量，只有期別、腫瘤數量和組織分化與不良預后相關，血小板增多未被發現一個不良預后因子。Hefler等［14］分析了62個鱗狀外陰細胞癌病人，測量其治療前血小板數量，中位血小板數量為268×109／L（范圍為88－778×109／L），腫瘤血小板增多（血小板計數＞300×109／L）發生率為27.4%。在單變量分析腫瘤期別和腫瘤血小板增多癥與更短的無瘤間隔 （log－rank檢驗，P＝0.003）和更短總的生存期（log－rank檢驗，P＜0.001）明顯相關。治療前腫瘤血小板增多癥與不良預后相關，但不是外陰癌病人一個獨立的結果預測因子。

2 血小板與腫瘤轉移

腫瘤患者死亡的主要原因是腫瘤轉移，也是腫瘤難治療的關鍵所在。血小板傳統上視作止血和血栓形成過程中主要的細胞成分，血小板促進腫瘤進展是一個研究新領域。腫瘤細胞和循環血小板復雜的相互關系在腫瘤的生長和轉移中扮演重要角色。

2.1 腫瘤細胞誘發血小板聚集、活化和轉移

1968年首先報道一個發現，腫瘤細胞可激活血小板并誘導血小板聚集，稱為腫瘤細胞誘導的血小板 聚 集 （tumor cell－induced platelet aggregation，TCIPA）。現在認可的是在體內、體外實驗模型中血小板聚集與腫瘤細胞轉移潛能相關。腫瘤細胞誘發血小板聚集機制可能根據腫瘤類型不同而不同。惡性腫瘤中，腫瘤細胞通過直接接觸激活血小板，或腫瘤細胞通過產生組織因子（TF）、凝血酶（thrombin）和基質金屬蛋白酶（MMPS）等激活血小板，促進血小板與腫瘤細胞粘附和聚集；激活的血小板發生脫顆粒反應，釋放二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）、纖維蛋白原、5－羥色胺、花生四烯酸和Ca2＋等進一步促進血小板與腫瘤細胞的粘附和聚集［15］。組織因子和凝血酶是重要的血小板激活因子，組織因子的異常高表達可導致凝血酶增多，從而誘導血小板的激活。凝血酶有多方面的止血作用，是初級和次級凝血反應過程之間的一個關鍵環節。凝血酶也被認為與腫瘤和血管生成有關系，凝血酶信號在腫瘤播散轉移中起主要作用。凝血酶已在許多類型的腫瘤檢測到，包括小細胞肺癌、腎細胞癌、黑色素瘤和卵巢癌。凝血酶通過包括TCIPA誘導增加腫瘤細胞的粘附性、遷移和趨化作用，并上調腫瘤細胞血管內皮生長因子（VEGF）的表達促進腫瘤進展。更重要的是，凝血酶也是最有效的血小板活化劑，并通過血小板PAR受體（PAR－1和PAR－4）發揮其功能。人腫瘤細胞分泌ADP和凝血酶激活血小板和招募血小板參加TCIPA。凝血酶介導的血小板活化，高達300個生物活性的分子可以被釋放出來并沉積在血管損傷部位，傷口或在腫瘤和腫瘤血管之間。組織蛋白酶B和腫瘤促凝血因子通過腫瘤細胞釋放誘導血小板聚集。基質金屬蛋白酶表現出了類似的能力，在體外誘導TCIPA，在體內通過血小板和癌細胞基質可以釋放金屬蛋白酶。基質蛋白酶（MMPs）可誘導血小板聚集，刺激TCIPA發生。許多腫瘤細胞具有產生MMPs的能力，并且活化的血小板本身也可以釋放MMPs。二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）包含在血小板致密顆粒中，被認為是調解血小板聚集的第二大物質。主要的ADP受體P2Y1和P2Y12，都參與血小板聚集。通過這些受體的刺激也導致血小板形狀的改變和血栓素A2的產生。ADP有助于TCIPA誘導的各種腫瘤細胞系，包括成神經細胞瘤，黑色素瘤和乳腺癌。P2Y12受體在血小板活化和TCIPA中起著主要作用。例如，通過生成ADP，MCF－7，乳腺癌癌細胞通過P2Y12受體激活和聚合血小板。每個血小板激活因子在惡性腫瘤中的相對重要性未知，并且一些數據表明血小板被腫瘤細胞激活機制可能是腫瘤細胞特異性的，并且在一些病例中，是相互排斥的。一些研究已經表明在腫瘤病人血液中血小板激活在增加。腫瘤分泌的活化劑和直接與腫瘤接觸的血小板激活相關。目前為止，血小板受體的功能或組成在活動性惡性腫瘤病人與健康受試者相比沒有差異來解釋血小板活化的增加［16］。

2.2 血小板促進腫瘤的生長、轉移

腫瘤轉移是一個復雜的病理生理過程［17］，包括：1.腫瘤細胞從原發部位遷出，2.腫瘤細胞在血流中運行，3.腫瘤細胞在轉移部位的植入三個主要環節。血小板可能通過以下機制促進腫瘤的轉移［16］：（1）血小板與血流中的腫瘤細胞結合形成瘤栓，保護腫瘤細胞逃避免疫系統的殺傷；（2）血小板存在分別與腫瘤細胞和血管內皮細胞粘附的分子，通過粘附融合到損傷的血管內皮細胞而促進腫瘤細胞在血管內皮細胞的粘附；（3）血小板通過分泌多種生物活性因子直接促進植入腫瘤細胞的生長，并促進腫瘤組織的血管生成，為腫瘤生長提供合適的微環境。

2.2.1 血小板微粒和惡性腫瘤 當血小板被激活或暴露于高剪切應力，它們釋放顆粒膜表達受體和細胞質成分被稱為血小板微顆粒（PMPs）等。越來越多的文獻支持PMPs直接參與腫瘤細胞增殖和生長。PMPs有能力趨化許多造血干細胞和增加它們與纖維蛋白原粘附的親和力。PMPs表達多種蛋白質和趨化因子受體，它可以被轉移到周圍的細胞膜，包括惡性腫瘤細胞，然后從中增強侵襲能力。在體外，PMPs已經表明能誘導增殖和人臍靜脈內皮細胞的血管形成，來增加肺癌細胞跨基底膜化學侵襲能力，并增加乳腺癌細胞的侵襲性。janowska Wierczorek等最近證實PMPs促進腫瘤細胞的粘附到內皮細胞，誘導細胞趨化和的化學侵襲，并上調MMP產生。MMP－2上調和增加惡性細胞的侵襲性已經在前列腺癌中被報道。PMPs表現出腫瘤和血小板功能之間的相互作用的一個重要方面，在將來可能代表一種新的治療方法。

2.2.2 血小板在血管形成中的作用 腫瘤細胞植入靶器官形成克隆灶需要合適的微環境，血小板促進腫瘤血管生成，為腫瘤植入生長提供合適的微環境。腫瘤的生長、轉移需要豐富的血供，腫瘤的生長和轉移是血管生成依賴的。血小板是一個巨大的血管生成和促內皮細胞增殖因子的發源地，血小板顆粒內含有多種促血管生成因子，這些因子包括：血管內皮細胞生長因子（VEGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、血管生成素1（Ang－l）、轉化生長因子β（TGF－β）、肝細胞生長因子 （HGF）、堿性成纖維細胞生長因子 （bFGF）、胰島素樣生長因子（IGF）［17］，這些因子能夠促進血管內皮細胞的增殖、遷移和新生血管的成熟，為腫瘤細胞的植入、生長提供合適的微環境。

2.3 腫瘤細胞和血小板復雜、雙向的關系

血小板和腫瘤細胞之間存在的多個雙向互動關系。血小板和腫瘤細胞表達許多相同的受體。這些受體，如GPIb和GPIIb／IIIa，可能通過促進捕獲脈管系統中的腫瘤細胞，并可能通過促進VWF、纖維連接蛋白和纖維蛋白原等橋接蛋白質的相互作用參與TCIPA。腫瘤細胞中的組織因子表達被上調，從而導致凝血酶生成。腫瘤細胞也有能力直接分泌血小板激動劑如ADP和凝血酶，它們在腫瘤微環境中激活血小板。反過來，激活的血小板分泌生長因子和蛋白酶，可以調節腫瘤的生長和侵襲。活化的血小板脫顆粒，利于腫瘤細胞的浸潤和血管生成。

3 抗血小板藥物對腫瘤轉移的抑制作用

血小板在腫瘤轉移中具有重要作用，抑制血小板的功能有望成為治療腫瘤轉移的輔助手段。抗血小板藥物不僅能抑制實驗動物模型中腫瘤的轉移，還具有抗腫瘤血管生成的作用。目前抗血小板藥物用于抑制腫瘤轉移主要處于動物實驗階段，用于人類臨床治療的報道尚不多。

①抑制血小板粘附分子活性：gPllb／IIIa是血小板表面的異二聚體蛋白質，是參與腫瘤轉移的重要粘附分子。gPllb／IIIa拮抗劑阻斷gPllb／IIIa的作用能抑制血小板誘導的血管生成和小鼠體內腫瘤細胞的生長及轉移［17］。阿昔單抗（abciximab）、替羅非班（tirofiban）和埃替巴肽（eptifibat－ide）三種藥物已被美國FDA批準，其中以阿昔單抗的臨床效果最好。P－選擇素主要儲存于血小板α顆粒及內皮細胞的棒狀小體中，血小板活化的一個特異性標志是P－選擇素的表達，血小板主要通過黏附分子P－選擇素介導腫瘤細胞沿血小板表面滾動，從而募集腫瘤細胞至血小板表面，但目前大多數腫瘤細胞表面的P－選擇素配體尚不清楚［15］。P－選擇素在腫瘤轉移中具有重要作用，抗凝劑肝素具有拮抗P－選擇素的功能，抑制腫瘤轉移［17］。

②抑制血小板激活和聚集：凝血酶是重要的血小板激活因子，水蛙素是特異性凝血酶抑制劑，文獻證實水蛙素能夠抑制腫瘤轉移；凝血酶需結合蛋白酶激活受體（Protease activated receptor，PAR）發揮作用，PAR－1和PAR－2也能夠促進腫瘤轉移和腫瘤血管生成，因此以PAR為靶點治療腫瘤轉移也是目前正在研究的方法之一。另外，前列環素也是血小板激活的拮抗因子，具有抗腫瘤轉移的活性［17］。前列環素是血小板聚集的強抑制劑，因此服用前列環素類似物或血栓烷A2合成酶抑制劑可能會減少腫瘤細胞誘導的血小板聚集和腫瘤轉移［18］。

③抑制血小板激活過程中的相關酶：花生四烯酸（AA）是血栓素（TXA2）生物合成的前體，它經過環氧合酶（COX）及脂氧合酶（LOX）的作用生成前列腺素，促進血小板激活、聚集和脫顆粒，兩種酶發揮作用的條件不同，因此COX和LOX的拮抗劑可以抑制血小板功能［17］。阿司匹林能抑制COX，進而抑制血小板脫顆粒和聚集。

④腫瘤來源的白細胞介素6和肝血小板生成素與病人血小板增多相關；抗白細胞介素6抗體治療顯著減少腫瘤小鼠和卵巢上皮癌病人血小板數量，另外，中和白細胞介素6顯著增強了上皮性卵巢癌小鼠模型中的紫杉醇治療效果；一種抗血小板抗體的使用能使腫瘤小鼠血小板數量顯著減半進而降低腫瘤的生長和血管生成；推測對抗副腫瘤性血小板直接或者間接通過針對這些細胞因子可具有治療潛力［6］。

⑤ 血小板微顆粒（PMPs）直接參與腫瘤細胞增殖和生長，PMPs表達多種蛋白質和趨化因子受體，PMPs表現出腫瘤和血小板功能之間的相互作用的一個重要方面，在將來可能代表一種新的治療方法［16］。

⑥血小板衍生生長因子受體抑制劑：PDGF是由血小板分泌的細胞因子，它可以調節細胞的生長、分裂以及分化。經研究發現［19］，PDGF及其受體在卵巢惡性腫瘤的進展中起重要作用，并與預后有一定的相關性，在晚期卵巢惡性腫瘤中高表達，PDG－FR有望成為卵巢癌治療的新靶點。

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