氧化應激在慢性阻塞性肺疾病治療中的研究進展

戴詩敏

（廣西民族醫院呼吸內科，廣西 南寧 530001）

氧化應激在慢性阻塞性肺疾病治療中的研究進展

戴詩敏

（廣西民族醫院呼吸內科，廣西 南寧 530001）

氧化應激；慢性阻塞性肺疾病；研究

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的疾病，一般呈進行性發展，氣流受限不完全可逆，多與肺部對有害顆粒和氣體的異常炎性反應有關，主要是吸煙[1]。COPD是一種常見病、多發病，其患者多，病死率高，社會經濟負擔重。世界衛生組織(WHO)公布，至2020年，COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位[2]。近年來國內外都十分重視對本病的研究，并取得了一定進展，研究發現氧化應激在COPD 的發病機制中起到重要作用，本文就目前在COPD中的氧化應激及抗氧化治療研究進展綜述如下。

1 氧化應激與COPD

1.1 氧化劑來源

氧化應激是指體內的氧化/抗氧化系統的拮抗失平衡，氧化活性大于抗氧化活性而導致的一系列病理生理變化。正常人體內氧化與抗氧化系統處于平衡狀態，氧化應激的氧化物包括活性氧自由基（ROS)和活性氮自由基（RNS），其中ROS主要有超氧陰離子、羥自由基和過氧化氫等，RNS 包括一氧化氮、二氧化氮和過氧化亞硝酸鹽等。當機體受到不利有害刺激后，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統和抗氧化系統失衡，發生氧化應激從而導致組織損傷。COPD患者的氧化劑主要來源于香煙煙霧、污染空氣及內源性氧化劑等。已知吸煙為COPD最主要的危險因素，大多數患者均有吸煙史，吸煙數量愈大，年限愈長，則發病率愈高。被動吸煙能夠增加吸入有害氣體和顆粒的總量，也可導致COPD的發生[3]。

香煙煙霧中含有4700種化學物質，其中包括羥自由基和氧化物，其中產生的氧化劑主要有O2-、O2和H2O2，一氧化氮能迅速與O2-反應形成過氧化物亞硝酸鹽。焦油是香煙中的有機物質在缺氧條件下不完全燃燒產生，是由多種烴類及烴的氧化物、硫化物和氮化物等組成的復雜化合物。焦油中還含有多種基因如半醌等，能和氧氣反應生成O2-、H-等氧化劑。焦油本身還是一種有效的金屬螯合劑，能與鐵離子反應而生成H2O2[4]。環境空氣污染的成分包括臭氧、氮氧化物、CO和粉塵顆粒。臭氧具有兩個不配對電子，在生理環境下損傷肺組織的是直接被降解產生的羥自由基。氮氧化物是活性程度高的氧化劑，能與多種有機分子反應產生氧化物，如NO2與烯炔反應可產生O2-、OH-和H2O2等[5]。MacNee等[6]通過研究證實空氣污染產生的自由基能夠引起氣道炎性反應和上皮細胞的損傷，這些都與COPD的發病及急性加重等相關。體內的O2-、OH-和H2O2、脂質過氧化物等內源性氧化劑，主要由中性粒細胞、嗜酸粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等激活的炎癥細胞產生。吸煙或吸入環境污染的空氣不但能直接增加體內氧化負擔，還能通過刺激中性粒細胞和巨噬細胞釋放出內源性氧化劑[7]。

1.2 氧化應激作用機制

1.2.1 氧化劑對氣道和肺部的直接損傷

在氣道和肺部中防護氧化入侵的第一道防線是黏膜上皮分泌液層和上皮細胞，煙霧及污染空氣中氧化劑和其他毒性物質可穿過這一道防線，直接損傷上皮細胞。煙霧及污染空氣中的氧自由基及炎癥細胞會聚集并釋放一些化學趨化因子，如細胞因子和ROS可刺激氣道上皮細胞分泌高分子量的復合糖，它增強內皮細胞滲通性，減弱內皮細胞的黏附性，并對肺泡Ⅱ型細胞具有一定的溶解作用，同時減弱上皮細胞參與損傷后修復的能力，抑制成纖維細胞募集、增殖，減弱彈性蛋白合成與修復，影響細胞外基質重建[8]。Tsukagoshi 等[9]研究認為氧化/抗氧化失衡與COPD氣流阻塞發病機制相關。

1.2.2 氧化應激與肺部炎癥

氧化應激與肺部炎癥的明確關系經研究已得到肯定。氧化劑可減弱中性粒細胞的變形能力，致中性粒細胞在肺微循環的滯留、募集、活化[10]；氧化劑可調節中性粒細胞表面黏附分子的表達。氧化應激可激活轉錄因子核因子-B(NF-B)和激活蛋白-1(AP-1)[11]，而轉錄因子可以調節炎性介質釋放，促進中性粒細胞在肺內的滯留、活化;抗氧化劑可減少NF-B、AP-1的激活，減少內皮細胞和巨噬細胞釋放的炎性介質[12]；氧化應激引起更多的炎癥細胞向氣道趨化、聚集、浸潤，從而導致肺部炎癥。氧化物通過多種途徑刺激肺內的炎性反應，使肺內炎癥細胞如中性粒細胞、巨噬細胞等增加及活化釋放出內源性氧化劑，加劇氧化應激及肺部的炎性反應，氧自由基攻擊生物膜，發生脂質過氧化，生物膜發生病理性損害；氧化物和其他有害物質穿過呼吸道內襯液，損傷上皮細胞。研究顯示抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)除了能清除COPD發病過程中超出氧化范圍的氧自由基外，還可通過增加排列在細支氣管黏膜上的無纖毛立方形上皮細胞的數量和該細胞分泌的CC16蛋白的表達，抑制變態反應性氣道炎癥[13]，這說明氧化應激與炎癥過程共同存在。

1.3 氧化應激與蛋白酶/抗蛋白酶失衡

體內中性粒細胞和巨噬細胞產生的蛋白酶與從血漿中滲出的抗蛋白酶失衡引起肺部組織破壞。蛋白酶主要有噬中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、組織蛋白酶、蛋白酶III、基質金屬蛋白酶等，抗蛋白酶主要為抗胰蛋白酶-1(α1-AT)、組織金屬蛋白酶抑制劑、白細胞蛋白酶抑制劑等。吸煙及污染空氣氧化反應引起肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞趨化因子，刺激中性粒細胞釋放蛋白酶，增加了蛋白酶的活性。彈性蛋白酶的過多釋放以及抗蛋白酶系統對蛋白酶的中和作用不完全，肺泡實質的持續性導致肺氣腫。α1-AT的主要作用是保護肺間質受NE的破壞，抑制NE避免肺組織損傷。有研究認為活化的中性粒細胞首先釋放ROS，使α1-AT失活，失活的α1-AT對NE的抑制作用減弱[14]。在COPD發病機制的研究中幾乎都能觀察的到ROS與蛋白酶和抗蛋白酶失衡相互作用[15]。值得指出的是，在COPD各種氧化物還可活化蛋白激酶或抑制抗蛋白酶如α1抗胰蛋白酶，導致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，促進基質(如彈性蛋白)分解、上皮凋亡，從而導致肺氣腫[16]。

1.3 氧化應激的全身效應COPD

不單只影響肺部一個器官的疾病，還會產生嚴重的全身癥狀如骨骼肌功能下降、體質量減輕等，這些癥狀與全身氧化應激和肺部的炎性反應有關[17]。在COPD患者的外周血漿總抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)含量、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH2PX)活力水平增高，急性加重期增高更明顯。在一些COPD患者中，可以發現由于骨骼肌的氧化/抗氧化失衡導致肌肉萎縮、全身疲乏[18]。

2 COPD氧化應激的治療

COPD患者存在著氧化/抗氧化失衡，提高其抗氧化能力有助于患者的康復。提高機體內源性的抗氧化酶以減少氧化物的產生或增加非酶性抗氧化劑均為有效措施[19]。因此抗氧化治療對于預防和治療COPD有明顯的臨床療效，其主要是通過提高氣道中抗氧化劑含量[20]。

2.1 基因治療

利用抗氧化基因進行治療，如提高γ-GCSmRNA的表達，因此對γ-GCS的調控的研究成為抗氧化研究的熱點并取得一定成效。還有增加SOD的基因表達，增加組織中谷胱甘肽的含量。

2.2 抗氧化劑治療

N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療：近年來NAC較為廣泛的應用于臨床和動物實驗，是治療常用的抗氧化劑。NAC是含有巰基的化合物，可作為細胞內半胱氨酸的供體，也是GSH的前體。GSH是細胞內外最重要的抗氧化劑，所以NAC具有強氧化作用。它能減少GSSH的二硫鍵，還可以直接與氧化物發生反應，NAC能夠完全抑制CSE導致的肺泡細胞凋亡和壞死[21]。研究表明，NAC能減少COPD患者呼出H2O2，降低健康吸煙者血清/血漿中MPO的濃度；抑制健康吸煙者的肺泡巨噬細胞產生O·2；減少COPD吸煙者外周血多形核白細胞H2O2的釋放；逆轉吸煙誘導的GSH、SOD的下降。NAC同時是祛痰劑，能抑制肺部炎癥。因此，NAC通過減少氧化物的產生，增加抗氧化物的水平，使氧化/抗氧化系統趨于平衡，減輕氧化物對肺造成的損傷[22]。

2.3 鹽酸氨溴索治療

經研究表明，鹽酸氨溴索具有很好的抗氧化作用，對COPD急性加重期治療有一定臨床療效。能作用于分泌細胞，調節漿液與黏液的分泌，能增加呼吸道粘膜漿液腺分泌，減少黏液腺分泌，從而降低痰液黏度，促進肺表面活性物質的分泌，增強黏液動力和清除氧自由基的作用，增加支氣管纖毛運動，使痰易于咳出，改善呼吸道狀態。氨溴索還可以減輕超氧化物陰離子及過氧化氫對肺的氧化性損傷[23]。

2.4 維生素治療

應用于COPD治療的維生素一般有維生素A、維生素C、維生素E等。維生素A是一種有效的抗氧化劑，可保護機體免受氧化物的損傷。Baybutt等[24]報道人體內維生素A攝入不足對肺實質有一定的損傷，減弱肺泡Ⅱ型上皮細胞的功能。COPD患者血清中維生素A水平下降，且維生素A水平與氣道阻塞程度呈負相關，COPD患者給予維生素A治療1個月后，氣道阻塞顯著改善[25]。維生素C參與體內的氧化反應，是人體血漿中最有效的水相抗氧化劑，特別在生物水溶性腔隙中可發揮很強的抗氧化作用。同時還有抗自由基損傷、保護細胞膜及亞細胞器的功能。Smit等[26]研究表明，高攝入維生素C受試者較低攝入受試者FEV1明顯升高。總之，高攝入維生素C或含維生素C豐富的食物可以減少肺功能的降低，并能預防COPD。維生素E是一種自由基的清除劑可以抵抗氧化應激，促進合成表面活性物質。維生素E。同時發現維生素E是最重要的脂溶性斷鏈型抗氧化劑。Daga MK等[27]對30例穩定期的COPD患者給于外源性維生素E治療12周前后發現患者血清中α-生育酚和SOD的水平并沒有明顯的變化，但是服用外源性維生素E后降低了丙二醛(MDA)的水平，減弱對肺部的損害。維生素E和維生素C同時使用其氧化效果更好。

2.5 其他近年來發現一些中草藥同樣也具有抗氧化的作用，合理應用對COPD的治療及調理有一定療效。如川芎嗪、當歸、丹參、黃芪、四君子湯、生脈散、甘草黃酮類等。同時COPD患者戒煙，減少氧化物的產生，阻斷肺部氧化反應及炎癥，減緩肺功能減退的進程。還有抗生素的應用，阻止氧基因從活化的白細胞釋放，很好的抑制肺部炎癥，有助于控制肺部細菌的感染，減少氧化物的產生，一些抗生素同時具有抗氧化作用，更好的控制病情。

3 小 結

總而言之，雖然COPD的發病機制尚未完全明確，但氧化應激在COPD的發病機制中發揮非常重要作用。通過抗氧化的治療，對COPD患者病情程度的控制和減少肺功能的退化從而改善生活質量。但對于在COPD患者中尋求合適有效的抗氧化劑進行抗氧化治療目前仍需要我們不斷研究創新。因此，對COPD患者進行規范有效的抗氧化治療提高治愈率，降低病死率。

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