天然抗氧化劑柔花酸治療糖尿病作用及其作用機制研究進展

張?之，李學軍

（1.新疆醫科大學基礎醫學院藥理學教研室，新疆 烏魯木齊 830011；2.北京大學醫學部藥理學系，北京 100191）

鑒于口服降糖藥的不良反應及繼發耐藥現象，越來越多的學者開始尋找治療糖尿病的天然化合物。柔花酸（ellagic acid，EA）廣泛存在于石榴和草莓等水果和一些中草藥中，具有抗炎［1］、免疫調節［2］、抗腫瘤［3］、抑制肝纖維化［4］和抗胰腺纖維化［5］等藥理作用。近年來對EA抗糖尿病作用的報道較多。本文對其抗糖尿病作用及其作用機制的研究進展進行綜述。

1 對糖代謝的影響及相關機制

據報道，給糖尿病小鼠飼喂EA 6周能降低血糖和血漿糖化血紅蛋白水平，升高血清胰島素水平［6］。高碳水化合物高脂飲食誘導的代謝綜合征模型大鼠基礎血糖水平升高，葡萄糖耐量受損；給予EA 8周后可使空腹血糖水平降低，口服糖耐量曲線下面積也明顯降低［7］。

1.1 抑制α－葡萄糖苷酶活性，降低餐后血糖

餐后高血糖是糖尿病大血管并發癥的獨立危險因子，調控餐后血糖比調節空腹血糖更有意義。對近年來報道的47種化合物進行的篩選實驗發現，EA、齊墩果酸、熊果酸、沒食子酸和綠原酸等是抑制α－葡萄糖苷酶的活性成分［8］，有助于控制餐后血糖。研究表明，草莓中的EA能抑制α－淀粉酶［9］和血管緊張素轉換酶活性，是具有抗高血糖和抗高血壓潛能的天然化合物。

1.2 抑制ATP敏感 K＋通道（ATP sensitive potassium channel，K＋ATP）

胰腺β細胞膜電位能迅速感應葡萄糖濃度的變化而發生復雜的電爆發活動。那格列奈（nateglinido）和格列美脲（glimepiride）類藥物能與胰腺β細胞K＋ATP相互作用，阻斷鉀外流，促進胰島素分泌，但不良反應限制其應用。K＋ATP通道的分子對接實驗研究顯示，天然化合物EA能調節K＋ATP11通道［10］，與那格列奈和格列美脲相比顯示出更高的鉀通道結合值。隨后的體內藥代動力學和毒性分析顯示，EA是一個很有價值的先導化合物。體內研究表明，給予EA 6周能提高糖尿病小鼠血漿胰島素水平［6］，降低血糖水平。但EA是否通過作用于K＋ATP通道或其他機制促進胰島素分泌尚不明確。

1.3 抑制酪氨酸磷酸酶1β活性

酪氨酸磷酸酶1β是胰島素信號轉導途徑的負調控蛋白，野生型酪氨酸磷酸酶1β基因敲除小鼠對胰島素敏感性和葡萄糖耐受力增強，并且給予高脂飲食后也不會患飲食誘導性肥胖癥，現在被認為是治療糖尿病的一個重要靶標。研究發現，與多酚類化合物原兒茶酸、原兒茶（酚）醛和咖啡酸相比，在體外實驗中EA可強烈抑制酪氨酸磷酸酶1β的活性，具有治療糖尿病的潛在價值［11］，但尚缺乏體內研究數據。

1.4 激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（per oxisome proliferator－activated receptorγ，PPARγ）

PPARγ是葡萄糖和脂類代謝的關鍵因子，是改善糖耐量的重要靶點分子。近來發現，適量飲用紅酒可降低心血管疾病、炎癥和糖尿病等疾病的發病率。研究表明，100 ml紅酒相當于1.8～18 mg羅格列酮（rosiglitazone，治療2型糖尿病的PPARγ激動藥）。經氣相色譜和質譜分析鑒定，EA和沒食子酸表兒茶素是紅酒的主要活性成分。進一步研究表明，EA對PPARγ的親和力與羅格列酮相似［12］，IC50值為0.57 nmol·L－1。

2 對脂代謝的影響和相關機制

2.1 降血脂

有報道，EA能顯著降低糖尿病小鼠血清甘油三酯水平［13］。EA可降低代謝綜合征模型大鼠血漿膽固醇、甘油三酯和游離脂肪酸水平，恢復肉毒堿棕櫚酰轉移酶1活性［7］，進而改善脂肪酸的β氧化代謝，可作為飲食添加劑對抗高脂誘導的代謝綜合征。有學者將EA與輔酶Q10混合成混懸液或制成納米毫微球，ig給予高脂血癥大鼠，EA顯示出持久降低膽固醇的效應，能顯著降低甘油三酯［14］和血糖，而且納米毫微球制劑以更小劑量顯示出更好的降脂降糖活性。

2.2 抗動脈粥樣硬化

糖尿病患者往往伴有脂代謝紊亂，低密度脂蛋白氧化是動脈粥樣硬化和相關心血管疾病發病的關鍵環節。EA能顯著抑制氧化型低密度脂蛋白（oxidative low density lipoprotein，ox LDL）的形成［15］，減少ox LDL誘導的蛋白激酶C的活性和表達，強烈抑制細胞外信號調節激酶的磷酸化及NF－κB的活化，對抗ox LDL介導的對PPARγ表達的抑制作用，顯著抑制人臍靜脈內皮細胞基質金屬蛋白酶1和基質金屬蛋白酶3的表達，從而穩定動脈硬化斑塊，防止進一步纖維化病變。研究表明，EA的這些保護作用是通過調節蛋白激酶C／細胞外信號調節激酶／PPARγ／NF－κB途徑實現的［16］。EA能降低鼠類巨噬細胞的脂攝取，阻止ox LDL誘導的泡沫細胞的形成，而且在脂負荷的泡沫細胞上EA 5μmol·L－1可以加速肝孤核受體X受體－α的轉錄和表達，EA≤5μmol·L－1即能上調PPARγ和腺苷三磷酸結合盒轉運體－1，從而促進膽固醇的細胞流出［17］。因此，富含EA的草莓等飲食干預可能是阻止動脈硬化發展的重要措施，對糖尿病患者有益。

2.3 促進抵抗素降解

脂肪細胞因子——抵抗素（resistin）被認為是2型糖尿病與肥胖交聯相關的關鍵靶點分子。研究顯示，石榴果實提取物能顯著降低卵巢切除小鼠血清抵抗素水平［18］，而且在3 T3－L1脂肪細胞上該提取物能顯著減少抵抗素的分泌，細胞內抵抗素蛋白水平顯著下降，但不影響其mRNA的表達，提示石榴果實提取物的作用主要是在蛋白水平促進了抵抗素的降解。進一步研究發現，其主要成分EA顯示出同樣的促進脂肪細胞內抵抗素蛋白降解，減少脂肪細胞分泌抵抗素的作用，從而顯示出潛在的抗糖尿病作用。

3 改善糖尿病并發癥及相關機制

3.1 抗非酶糖基化作用

非酶糖基化作用是還原糖和蛋白質氨基之間復雜的級聯反應，生成的高級糖基化終末產物能改變蛋白質結構與功能，高血糖狀態能加速高級糖基化終末產物的形成，高級糖基化終末產物的累積與糖尿病及其并發癥密切相關。EA被證明是一個具有抗糖基化特性的天然物質，能夠抑制果糖、核糖和丙酮醛等各種糖基造成的血紅蛋白、晶狀體總可溶蛋白、白蛋白和溶菌酶等多種蛋白高級糖基化終末產物的形成［19－21］，其機制主要是通過清除二羰基化合物從而抑制羧乙基賴氨酸基團的形成。基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜實驗進一步證實，EA阻止糖基化作用介導的β片層結構的形成［19］。晶狀體器官培養實驗顯示，EA還能有效地抑制高級糖基化終末產物介導的晶狀體渾濁。

3.2 抑制醛糖還原酶（aldose reductase，AR）活性

AR在糖尿病并發癥如白內障、腎病和神經病變中扮演了重要角色。國內學者從板栗總苞中分離出的4個成分均顯示出很好的抑制AR活性作用，其中EA活性尤為顯著，IC50為0.02μmol·L－1［22］。EA能抑制大鼠晶狀體、腎和人類重組體AR的活性，在半乳糖飼喂的大鼠體內實驗中，EA也表現出抑制AR活性作用，能夠抑制晶狀體半乳糖醇的蓄積［20］。給鏈脲佐菌素誘導的糖尿病模型大鼠每天飼喂EA 50，75和100 mg·kg－1，可顯著抑制其紅細胞、晶狀體和坐骨神經中山梨醇的聚積，其中75 mg·kg－1作用最強。同時體外實驗顯示，EA 0.4 mmol·L－1對山梨醇聚積抑制率在晶狀體為13.5%，在坐骨神經為31.6%［23］。糖尿病小鼠食用EA 12周，腎組織EA含量升高，腎組織AR和山梨醇脫氫酶的活性被抑制，AR mRNA的表達減少，腎羧甲基賴氨酸和山梨醇水平顯著降低，同時EA劑量依賴性降低血漿尿素氮水平，提高肌酐清除率，降低尿糖化蛋白水平。以上研究表明，EA具有預防或減輕糖尿病性腎病的作用，對眼和神經具有保護作用［6］。

3.3 抗氧化應激

氧化應激是糖尿病、胰島素抵抗和心血管疾病的共同發病基礎［24－25］，介導多種信號轉導障礙和多細胞多組織功能異常。研究發現，即使嚴格控制血糖保持正常仍舊無法避免糖尿病，血管并發癥的原因就是氧化和抗氧化失衡［26］。氧化應激是高血糖狀態前啟動糖尿病大血管病變的中心事件，而降低患者體內的氧化應激還可明顯改善胰腺β細胞結構和功能［27］，由此提出了抗氧化治療糖尿病的新思路［28］。尋找并研究應用天然抗氧化劑防治糖尿病已成為糖尿病治療的新方向。

3.3.1 抑制活性氧類（reactive oxygen species，ROS）產生

高糖狀態下產生過多的ROS不但激活了幾乎所有已知的與糖尿病微血管并發癥發生發展有關的信號轉導通路，如蛋白激酶C通路、多元醇通路、氨基己糖通路及高級糖基化終末產物形成，還可激活NF－κB上調黏附分子和炎癥因子的基因轉錄［29］。EA不僅具有較強的抗脂質過氧化、抗誘變和捕捉自由基［30］的能力，對細胞內的氧自由基具有非常強的清除能力［31］，而且可以直接抑制ox LDL介導的人內皮細胞ROS的產生［32］。EA預處理人HaCa T角質細胞能顯著抑制紫外線引起的ROS的形成［33］，從而抑制一系列后續繼發反應。EA在糖尿病小鼠模型上顯著降低心臟ROS和丙二醛水平［13］，維持心臟抗氧化酶如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等的活性。因此，EA可作為保護細胞抗氧化應激防治糖尿病的重要輔助藥物。

3.3.2 調節胞質接頭蛋白（Kelch－like ECH associating protein 1，KEAP1）－NF－E2 相關因子2（nuclear factor erythroid 2－related factor 2，NRF2）／抗氧化劑反應元件（antioxidant response element，ARE）抗氧化通路

正常狀況下NRF2被KEAP1控制在胞漿中，受到誘導刺激后，NRF2從KEAP1上解離下來，進入胞核與Maf蛋白形成異二聚體并與ARE結合，最終調控一些二相抗毒酶基因的轉錄，如谷胱甘肽－S－轉移酶、血紅素加氧酶－1和醌氧化還原酶等，保護機體免受致癌物和ROS等毒性物質的侵害。EA預處理人角質細胞發現，EA能明顯下調KEAP1，增強NRF2核轉位及轉錄活性，從而提高了血紅素加氧酶－1和超氧化物岐化酶的表達，NRF2敲除會減弱EA的這種保護作用，說明EA通過KEAP1－NRF2／ARE抗氧化通路保護細胞抗氧化應激，從而減少內質網應激、線粒體功能障礙和細胞凋亡［33］。EA 0.8 g·kg－1摻入飼料飼喂代謝綜合征（肥胖、糖尿病和高血壓）大鼠8周明顯改善心室功能，改善心血管重構，能使心臟和肝抗氧化基因表達的關鍵轉錄調控因子NRF2蛋白水平恢復正常，恢復ARE介導的抗氧化基因的表達，顯示EA在動物體內能通過調節抗氧化通路保護心臟和肝功能［7］。

3.3.3 提高對氧磷酶1（paraoxonase 1，PON1）表達和活性

高血糖能顯著降低血漿PON1活性，降低抗氧化能力，2型糖尿病患者血清PON1活性顯著低于正常水平，PON1活性與胰島素抵抗指數呈顯著負相關。用石榴汁或其主要多酚類成分孵育Hu H7肝細胞，EA能濃度依賴性地提高肝細胞分泌的PON1的活性，上調PON1蛋白和mRNA的表達，增強PON1啟動子活性，從而保護高密度脂蛋白免于被氧化修飾，同時減少ox LDL的形成，并證明EA上調肝細胞PON1表達的作用部分是通過PPARγ－蛋白激酶A－c AMP途徑實現的［34］。鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠大腦和坐骨神經PON1顯著缺失，給予EA 4周能使PON1水平和活性恢復正常，大腦病理組織學變化明顯改善，同時大腦和坐骨神經內丙二醛、氧化應激指數和一氧化氮水平顯著降低，過氧化氫酶的活性恢復，顯示出神經保護作用［35］。

3.4 抗炎作用

EA的抗炎作用報道較多。目前認為糖尿病也屬于慢性炎癥性疾病。研究發現，EA能降低糖尿病小鼠腎白細胞介素6、白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α等炎癥因子水平［6］，能顯著下調心臟白細胞介素1β、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α和單核細胞趨化蛋白1 mRNA表達，顯示EA具有抗炎從而具有保護糖尿病小鼠腎和心肌組織的作用［13］。近年來發現，EA的體內代謝產物urolithin A－葡萄糖醛酸苷（5～15 μmol·L－1）也有顯著的抗炎保護血管內皮的作用，能顯著抑制單核細胞黏附及內皮細胞遷移［36］，伴隨著趨化因子配體2和纖溶酶原激活物抑制劑1水平的顯著下調，urolithin A－苷元形式也可抑制內皮細胞遷移，同時降低趨化因子配體2和白細胞介素8的表達。EA及其代謝產物對抗心血管疾病的作用進一步說明，食用富含孕花鞣質類食物可能對預防糖尿病相關心血管事件有積極意義。

4 展望

EA的天然抗氧化劑特性可能是其抗糖尿病作用的基礎，但同時EA能干預許多信號途徑和靶點，在抗糖尿病及其并發癥方面具有潛在的應用價值。近年來，EA被認為是從藥用植物中分離出的具有抗糖尿病活性的天然產物之一［37］，值得進一步研究。EA在整體水平及對胰臟本身功能影響方面的研究需要加強，胰島細胞功能正常是預防糖尿病發病和進展的最重要的基礎保障，而目前EA對胰島功能的影響和具體分子機制不清楚，對胰島素信號轉導通路的研究也未深入，需要進一步研究。EA的代謝產物urolithin類也有抗氧化、抗炎、抗糖基化和神經保護等藥理學活性［38－39］，越來越受到關注。EA是五倍子、山茱萸、仙鶴草和石榴皮等許多中藥中的活性成分［40］，也是石榴和草莓等食品中起保健作用的主要活性成分（國外多從藍莓中提取EA）。因此，對這些天然藥食植物及其活性成分的深入研究對于尋找毒性作用更低的抗糖尿病天然化合物具有一定現實意義。

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