認識非劣效試驗設計

黃耀華，王楊，李衛

認識非劣效試驗設計

黃耀華，王楊，李衛

非劣效試驗

眾所周知，證明一種藥物（醫療器械/治療手段）的療效優于另一種藥物（醫療器械/治療手段）的療效的優效性試驗（Superiority Design）設計是經典的研究設計方法，通過采用任意一種對照，來顯示研究藥物優于對照藥(對照藥可以是安慰劑，或者說無治療、研究藥物的低劑量或其他陽性藥)。優效性試驗設計相對簡單，易于操作，能證實研究藥物的絕對療效，結果更具有可靠性。但隨著醫學的快速發展，在已有非常有效的治療手段的基礎上，進一步證明某種新手段療效顯著優于現有療法通常是非常難的，特別是當技術上沒有大的突破時。同時，對于某些疾病，出于倫理學考慮，并不總能進行安慰劑對照的優效性試驗設計，需要選擇陽性藥物或標準治療來做對照[1]。因此，目前國際上通常采用一種變通的試驗設計方法——非劣效試驗設計（Non-Inferiority Design），即：證明某一新藥（醫療器械）療效不差于已知的有效藥物。現在已經有越來越多的新藥和醫療器械都是通過非劣效試驗設計完成了臨床試驗并通過藥品/器械審批部門的審批上市的，比如促成達比加群酯獲得多國新藥注冊的重要依據的臨床試驗RE-LY研究和經導管主動脈瓣替換（TAVR）的PARTNER研究等。

評價某一臨床試驗結果是否滿足預先設計的非劣效結論？是否可以通過比較試驗組和對照組的組間差異的顯著性檢驗P值大于0.05？答案顯然是否定的！一般來講，設計非劣效試驗要謹慎選擇陽性對照組，合理確定非劣效界值，準確估計樣本量等。

選擇陽性對照的原則是“療效確切，齊同可比”，是當前臨床上被廣泛接受的、對于相應適應證確實有效的陽性藥物或標準治療，其療效經過了設計良好的臨床試驗的證實，具有較好的預測性和可重復性，且對照組的主治功效、適用范圍應與試驗組類同。如果陽性對照的療效不能得到充分保證，使用非劣效試驗設計就不合理，此時應增加必要的安慰劑對照，即采用包含試驗組、陽性對照組和安慰劑對照組的非劣效試驗設計，也就是所謂的“三臂試驗”（3-Arms Trial），有人將此種非劣效試驗設計視為“金標準”。與優效性試驗設計最大不同的是非劣效試驗需要 “非劣效界值（Non-Inferiority Margin）”，這是指如果想證明一個新的治療方法與對照方法同樣有效，需要先明確兩治療方法間能夠被接受的最大差異水平。例如，對照產品的有效率為90%，如果被試產品的有效率僅為65%，那么從臨床角度判斷，是否還能認為兩組的療效相當？如果對于特定的疾病和治療方法，臨床醫生認為試驗組與對照組相比，有效率相差只要不超過10%（試驗組有效率比對照組療效低5%），仍可認為被試產品不比對照產品差，那么10%就是本次臨床試驗的非劣效界值。

如比較經導管主動脈瓣替換（TAVR）和手術治療的PARTNER A研究顯示，TAVR組和手術組一年期死亡率接近，分別為24.2%和26.8%（P=0.44）。事件發生率的差異為2.6%，該差異的95%可信區間為[-9.3%, 4.1%]，由于可信區間的上限為4.1%，小于預先規定的非劣效界值為7.5%。這樣，就證實了TAVR不劣于手術的結論。

非劣效試驗雖然僅需證明試驗組不差于對照組（不需證明比對照好），但不代表非劣效試驗中需要的樣本量小于優效試驗[2]。決定非劣效試驗樣本量大小的因素包括：非劣效界值、試驗組與對照組的預期療效、統計學顯著性水平及把握度，其中最為關鍵的就是非劣效界值，通常，非劣效界值越小（越嚴格），試驗所需要的樣本量越大，非劣效界值越寬（能夠接受的組間差異越大），試驗所需要的樣本量則越小。

總之，非劣效檢驗不同于傳統的差異性檢驗，在設計和結果解讀時都有其相應的特定方法，非劣效試驗中最為關鍵的概念就是非劣效界值，其關系到研究的樣本量規模以及最終是否能夠得到非劣效的結論。在整個過程中，需要臨床專家與生物統計學家通力合作，以保證臨床試驗獲得預期的結果。

[1]黃欽,趙明.對臨床試驗統計學假設檢驗中非劣效、等效和優效性設計的認識.中國臨床藥理學雜志,2007,23:63-67.

[2]王楊,李衛,成小如,等. 隨機模擬法驗證非劣效臨床試驗樣本量計算公式.中國衛生統計,2008,25:26-28.

（編輯：漆利萍）

本欄目由國家心血管病中心 醫學研究統計中心協辦

100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫院 心血管疾病國家重點實驗室

黃耀華 統計師 主要從事生物統計學研究 Email: huangyaohua@mrbc-nccd.com 通訊作者：李衛 Email:liwei@mrbc-nccd.com

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