局限期小細胞肺癌預防性全腦照射：爭議與研究進展

胡曉 陳明

小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）惡性度高，易遠處轉移，腦是最常見轉移部位。由于常規化療藥難以有效進入腦組織，腦也就成了潛在轉移灶的“庇護所”。因此，預防性腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）并非起“預防”轉移發生的作用，而是消滅尚不能被發現的潛在轉移灶。

隨著綜合治療的進步，SCLC患者生存率提高，存活患者增多，發生腦轉移的幾率也相應增高。Arrigada等[1]指出經治療后疾病達到完全緩解（complete response, CR）的SCLC患者，2年內腦轉移率為67%。發生腦轉移的患者預后較差，中位生存時間僅約4個月-5個月[2]，且受損的神經功能難以恢復，生活質量受負面影響。另一方面，消滅亞臨床轉移灶所需放射劑量遠低于消滅肉眼可見腫瘤所需劑量，而后者則可能已超出正常腦組織的耐受范圍。

因此，對疾病得到控制的SCLC患者有必要積極行PCI，不應等到腦轉移發生后再被動姑息放療。但目前具體實施過程中在以下幾方面尚存爭議。

1 哪些患者需要接受PCI

早在20世紀70年代初，人們就已認識到了PCI對控制腦轉移的重要性。但在一些早期研究中，由于入組患者臨床異質性較大而未能得出PCI可以提高生存的結論。1983年，Rosen等[3]提出治療后達到CR的患者才可能從PCI中獲益。Auperin等[4]的薈萃分析納入987例患者，顯示對治療后CR的患者行PCI較對照組3年生存率提高5.4%（20.7%vs 15.3%, P=0.01），并且降低16%（±6%）的死亡風險，且能降低累計腦轉移發生率25.3%（33.3% vs 58.6%, P＜0.001）。對該研究隨訪更新后的結果仍得出PCI有利于提高生存率的結論：3年生存率PCI組較對照組提高6%（21% vs 15%,P=0.01）。而Meert等[5]隨后的薈萃分析納入了12項隨機對照研究，共1,547例患者，與Auperin等[4]的研究不同，所納入的12項研究中僅5項針對治療后CR的患者，結果表明接受PCI的患者發生腦轉移的危險系數為0.48，但僅CR的患者有生存獲益[危險比（hazard ratio, HR）=0.82，95%CI:0.71-0.96]。

盡管這些研究發現治療后CR的患者行PCI才有生存獲益，但其納入的研究有局限性，即療效評價均采用胸部X光檢查。因此這兩項薈萃分析中部分CR患者實際療效可能并非如此。而Slotman等[6]的研究表明，對廣泛期SCLC治療后有效的患者行PCI也有生存獲益。

基于以上分析，人們推測在預后更好的局限期SCLC患者中，不僅對治療后CR的患者，而且很可能對治療后療效評價部分緩解（partial response, PR）的患者行PCI也有生存獲益。美國癌癥與白血病研究組B（Cancer and Leukemia Group B, CALGB）正在進行的一項對比3種不同放療劑量分割方式治療局限期SCLC的III期臨床研究（CALGB30610/NCT00632853）中，將PCI的適應癥定為對治療有效的患者。

美國中北癌癥治療組[7]回顧性分析了化療±胸部放療后療效穩定以上的739例SCLC患者，其中459例接受PCI，其生存時間明顯長于未接受者（HR=0.61, 95%CI: 0.52-0.72,P＜0.000,1）。且對年齡、PS狀態、性別、分期、CR以及轉移灶數目做調整后仍得出PCI有益的結論。

臨床實踐中，常有患者因肺內結節而手術，術后病理顯示為SCLC，AJCC/UICC分期為I期-II期且病理完全切除，這些患者可能長期存活，而出于對PCI所致神經毒性的擔心，部分醫生對這部分患者是否應接受PCI提出疑問。

兩項回顧性研究[8,9]報道了手術切除的早期SCLC患者的隨訪結果，病理分期I期的患者腦轉移作為首發失敗的發生率為7%-11%，II期患者為25%-38%，顯示早期SCLC的腦轉移發生率仍不可小覷。Bischof等[10]回顧了39例手術完全切除的Ia期-IIb期SCLC患者，接受PCI的21例，隨訪結束時未發現腦轉移，而未接受PCI的18例，其中4例（22.2%）在隨訪至8個月-27個月時發生腦轉移；無腦轉移生存（P=0.01）及總生存（P=0.01）在接受PCI的患者均明顯優于未接受者，作者因此建議對手術切除的Ia期-IIb期患者也應該行PCI。Patel等[11]回顧分析了7,995例局限期SCLC患者，其中670例接受PCI，2年、5年、10年總生存率在進行和未行PCI的患者分別為42%、19%、9%和23%、11%、6%（P＜0.001）。亞組分析還發現按AJCC（第6版）分期為早期（I期-II期）的患者共2,481例（31%），接受PCI者（188例）總生存率明顯高于未接受PCI者（P=0.000,8）。此外研究還發現不同性別、年齡段和種族的患者接受PCI均較未接受者有明顯臨床獲益。但該研究的不足之處在于早期患者并非都接受了手術治療。

Gong等[12]回顧分析了手術治療的I期-III期SCLC患者126例，術后病理分期I期、II期、III期腦轉移發生率分別為6.25%（2/32）、28.2%（11/39）和29.1%（16/55）（P=0.026）。腦轉移的發生與年齡、性別、病理類型、誘導化療、輔助放化療均無關。研究者因此認為完全切除的病理I期SCLC發生腦轉移風險較小，可不予PCI，但II期、III期患者仍應予PCI。

由此可見，對早期SCLC完全手術切除后的患者是否需要接受PCI尚存爭議，值得進一步研究。

2 何時開始進行PCI

局限期SCLC開始PCI的最佳時間同樣存在爭議。Manapov等[13]回顧了105例局限期SCLC患者中的40例在放化療后達到CR，但在準備行PCI之前復查MRI，發現13例（32.5%，95%CI: 18%-47%）發生腦轉移，其中11例無癥狀。這13例患者中位生存時間為14個月（95%CI: 10.6-17.3），1年生存率為58.7%±14.2%，而余下未發生腦轉移的27例患者中位生存時間為26個月（95%CI: 20.9-31.0），1年生存率92%±5.4%（P=0.000,1）。發生和未發生腦轉移的患者其預后差異明顯。值得注意的是，該研究中PCI施行的時間為確診疾病后4個月-10個月。研究表明，SCLC微小腦轉移灶的倍增時間為3.5 d-16 d，遠快于肉眼可見轉移病灶的79 d。因此有觀點認為盡量縮短PCI與誘導治療的間隔有助于減少腦轉移發生。

Schild等[14]的研究中，采用PCI早期介入，于6程化療中的第3程評價療效，只要有效便給予25 Gy/10次照射的方法，結果顯示61例接受PCI的患者只有1例（1.6%）發生腦轉移，但75%患者發生4度血液學毒性。由于顱骨骨髓占人體骨髓的12%，PCI與化療相疊加必然導致嚴重血液學毒性。且多數研究[15,16]報道PCI后神經系統毒性與同期化療有關。因此，PCI不應與化療同時進行，建議可以在化療及胸部放療結束后4周進行[17]。前述CALGB30610/NCT00632853研究也將PCI的時間定為胸部放療及化療結束后3周-6周開始。

3 PCI的劑量/分割

局限期SCLC行PCI的最佳放療劑量尚在探索中。Auperin等[4]的薈萃分析間接比較了4種不同的放療劑量（8 Gy、24 Gy-25 Gy、30 Gy及36 Gy-40 Gy），發現劑量越高，腦轉移的風險越低（P=0.01）。但各種不同放療劑量間對生存的影響差異無統計學意義。隨后的一項III期研究中[18]，720例治療后CR的局限期SCLC患者隨機分為接受25 Gy/10次、36 Gy/18次或36 Gy/24次（1.5 Gy，2次/d）放療。較高劑量組2年腦轉移累積發生率較標準劑量組低，分別為23%（95%CI: 18%-29%）和29%（95%: 24%-35%），但差異無統計學意義（HR=0.8, 95%CI: 0.57-1.11, P=0.18）。RTOG 0212[19]研究中對這3種劑量分割方式所造成的慢性神經毒性及對生活質量的影響做了分析，發現在PCI后12個月時36 Gy劑量組發生慢性神經毒性較25 Gy劑量組明顯增加（P=0.02）。

前述美國中北癌癥治療組[7]的研究還發現對局限期SCLC患者而言采用25 Gy/10次放療較30 Gy/15次可有明顯生存獲益（HR=0.67, P=0.018），但作為回顧性研究，該結果不能作為定論。因此，目前局限期SCLC行PCI標準劑量仍為25 Gy/10次。雖然NCCN治療指南中也推薦30 Gy/15次，但從方便及經濟的角度來說，前者是較好選擇。

4 PCI的潛在神經系統毒副作用

雖然目前的研究表明PCI有明確生存獲益，但放療中可能出現的急性毒性及在長期生存的患者中可能引起的放射后期反應，不僅是放療科醫生，也普遍是腫瘤內、外科醫生們關注的問題。

由PCI所致的常見急性反應有脫發、皮膚紅斑、乏力、頭痛、惡心、嘔吐及情緒變化，由于放療時常規予以脫水等對癥處理，嚴重的腦水腫、顱內高壓較少見，其它急性反應常也輕微，經對癥處理常可以取得良好緩解。文獻中所報道的后期放射反應有記憶力下降，智力障礙甚至癡呆以及共濟失調等。腦CT/MRI檢查可見腦萎縮、腦室擴張、腦室周圍及腦皮質下白質異常等，但影像學改變不意味著一定會出現神經認知功能障礙。需指出的是，很多有關PCI神經毒性的報道為小樣本量的回顧性研究，沒有記錄治療前的基線神經認知功能狀態。而影響患者神經認知功能的原因除PCI之外還有如化療的使用、年齡、腦血管危險因素、糖尿病、長期吸煙、對疾病本身的焦慮及一些副瘤綜合癥等。因此這些研究中神經毒性與PCI的潛在相關性需謹慎看待[20-23]。

Arriagada等[1]的研究是有關PCI的大型前瞻性隨機對照研究中最早關注放療相關神經毒性的。研究入組294例治療后療效評價達CR的局限期SCLC患者，隨機分為治療組（24 Gy/8次）或觀察組。兩組均應用神經心理學測試及腦CT檢查在治療前后對患者進行評價，結果發現兩組間神經系統功能受損的發生幾率、CT顯示腦萎縮和腦室擴張的發生率差異均無統計學意義。

Gregor等[24]的前瞻性隨機研究也關注了患者認知功能及生活質量問題。研究入組314例患者，治療前及治療后每半年進行測試。認知功能損害以年齡配對對照的差異來定義。觀察發現多達40%的患者在治療前即存在一定程度的神經認知功能障礙及生活質量受損。而在治療后的隨訪中兩組差異無統計學意義，未顯示出PCI有明顯副作用。

Grosshans等[25]的前瞻性研究對局限期SCLC患者行PCI前后神經認知功能檢查，發現約47%的患者在接受PCI前已經有認知功能的受損。在接受PCI后，單因素分析發現執行功能及語言功能會發生一過性下降，之后恢復；多因素分析則未發現PCI前后的差別。

Le Pechoux等[26]的研究的同時也評價了25 Gy和36 Gy兩種不同劑量照射對患者神經系統及生活質量的影響。患者在治療前、治療后半年、1年及以后每年1次填寫生活質量問卷調查表（QLQ-C30/BN20）[27,28]及接受MRI或CT檢查；同時根據EORTC-RTOG正常組織后期反應等級[29,30]對患者功能與認知狀態進行分級。結果顯示兩個不同劑量組間各指標差異無統計學意義。但研究發現年齡大于60歲-65歲是發生神經認知功能障礙的危險因素。

RTOG 0212研究[18]中則發現60歲以上的患者中有83%在接受PCI后1年會發生神經系統毒性反應，而60歲以下的患者發生率為56%（P=0.009）。

有研究認為大腦海馬部位的齒狀回是神經元干細胞聚集的位置，而全腦放療后這個位置的損傷是造成神經認知功能障礙的關鍵。Gondi等[31]采用斷層放療技術或IMRT技術以期盡量保護海馬而不影響大腦其它部位劑量分布。結果顯示給予30 Gy/10次放療時可以降低該部位中位劑量5.5 Gy-7.8 Gy，最多可降低12.8 Gy-15.3 Gy。該作者還回顧了371例患者，1,133個轉移病灶中海馬區域周圍5 mm范圍發生轉移的幾率為3%，占所有患者數的8.6%，但海馬區本身未觀察到轉移[32]。因此這種技術手段被認為是安全的，但仍需要進一步于臨床研究中驗證。

綜上所述，目前已有的研究證據支持對放化療后達CR及PR的局限期SCLC患者行PCI。放療可考慮于胸部放化療結束后4周進行，不宜推遲太久。實施PCI前需再次評估包括腦MRI在內的全身腫瘤狀況以排除已有腦或其他器官轉移及無明顯治療效果的患者。推薦放療劑量為25 Gy/10次或30 Gy/15次。對已經有明顯神經認知功能障礙及一般狀態差（PS評分為3分-4分）的患者不推薦行PCI。由于目前鮮有針對高齡患者的研究，因此對這些患者在決定行PCI之前須仔細了解患者病史、內科合并癥情況、評估神經認知功能狀態等以及結合患者本人意愿，盡量給予個體化的治療。