S1P及其受體在心血管系統中的作用

陳淑華 閭宏偉(中南大學生命科學學院，湖南 長沙 4003)

磷脂類是細胞膜的重要組成成分之一，并且在細胞生命活動的信號轉導過程中同樣也發揮著非常重要的作用。1-磷酸鞘氨醇(S1P)是近年來發現的具有重要生理功能的另一種膜磷脂類分解和代謝產物。它既可作為一種細胞內第二信使發揮作用，又可通過作用于細胞表面特定的受體而發揮其重要的生物學功能，包括細胞的增殖、存活、細胞骨架改變、遷移、血管發生、創傷愈合及在心血管系統、免疫系統方面都有著重要的作用〔1～5〕。本文綜述S1P在心血管系統中的生理病理作用。

1 S1P的合成與分解

1.1 合成 S1P是質膜鞘磷脂的代謝產物，它的合成和分解受到多種酶的調控。體內S1P的主要來源是由鞘磷脂的分解代謝產生的〔6，7〕。鞘氨醇(Sph)由軟脂酰CoA及絲氨酸在磷酸吡哆醛、NADPH+H及FAD等輔酶參與下合成，也可由神經酰胺在神經酰胺酶作用下脫酰胺鍵生成。鞘氨醇合成的關鍵酶是鞘氨醇激酶(SphK)，Sph在SphK催化下與磷酸通過磷酸酯鍵相連生成 S1P〔8～10〕。SphK也是限速酶，從而調節 S1P的體內平衡。在哺乳動物中，SPK有SphK1和SphK2兩種亞型，這兩種亞型由不同基因轉錄和翻譯生成，其基因具有高度同源性。但二者蛋白質分子大小相差較大，且組織分布、表達、催化特性及催化底物要求均不相同。而且，SphK1和SphK2對細胞的影響存在截然不同的作用:SphKl可促進細胞和生長和抗凋亡，SphK2則促進細胞凋亡。研究認為，SphK在細胞內的分布位置，可能是決定二者在催化生成S1P后對細胞發揮不同功能的主要因素。

1.2 分解 S1P的分解有兩種途徑，一種是在S1P磷酸酶(SPPs)的作用下去掉磷酸基生成鞘氨醇;SPPs催化下產生的鞘氨醇，可在內質網胞質面的神經酰胺合成酶作用下，通過酰胺鍵與脂酸相連，直接合成神經酰胺，并可對抗 S1P的作用〔11，12〕。另一種是在S1P裂解酶作用下分解成軟脂醛和磷酸膽堿。S1P裂解酶不僅調控細胞內S1P水平，還對細胞外S1P水平有重要影響〔13，14〕。

2 S1P的來源及作用途徑

血液中的S1P主要是由血小板激活后釋放，其機制可能與血小板中含有較多的神經鞘氨醇激酶及較少的神經鞘氨醇1磷酸酶水解酶有關;此外，血液細胞如紅細胞、中性粒細胞、單核細胞等也能釋放S1P〔15～17〕。S1P在血漿中的濃度為0.2～0.9 μmol/L。S1P的受體是G蛋白偶聯受體家族成員之一，早在1990年，有研究發現促癌劑PMA對血管內皮細胞的作用時，可誘導內皮細胞快速表達一種基因，由于該基因可能與PMA誘導的內皮細胞分化有關，便將其命名為內皮細胞分化基因(EDG)受體EDG1。至1998年，EDG1被確認是S1P的受體。到目前為止，有5種不同的S1P受體被克隆，早期命名為EDG1、EDG3、EDG5、EDG6和 EDG8。根據國際藥劑師協會命名指南的相關規定，已于2002年將 EDGl、EDG5、EDG3、EDG6、EDG8 分別改稱為 S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5。S1P1 和 SlP3廣泛表達于各種組織;S1P2主要表達于腦、心臟、肺臟、胃、小腸和腎上腺等組織器官;S1P4主要表達于淋巴及造血組織;S1P5主要表達于腦白質及脾臟中。這5種受體亞型均與S1P有高親和力，通過激動各自的細胞內信號途徑而發揮作用〔18～25〕。S1P1 受體結合于 Gi，并激活 ERK1/2、Rac 等下游信號通路，增強細胞抗凋亡能力細胞的遷移能力;S1P2結合于Gi、G12/13和Gq，也能激活 ERK1/2，但同時激活 Rho而抑制Rac，從而促進了纖維的形成，抑制細胞的遷移;S1P3結合于Gi、G12/13 和 Gq;S1P4 和 S1P5 結合 Gi、G12/13;S1P2、S1P3 和S1P4結合Gs。G蛋白結合以后，下游的細胞信號途徑如蛋白磷酸化途徑、第二信使途徑(cAMP和Ca2+)也被激活了。然后轉換到細胞行為的長期改變，如基因轉錄和細胞形態和運動的改變。S1P可以通過其相應的受體S1P1-S1P5，發揮多種生物學功能效應，包括細胞的增殖、存活、細胞骨架改變、遷移、血管發生、創傷愈合和胚胎發育等〔26～31〕。

也有研究認為，S1P可作為第二信使，對細胞的多種生物學功能起作用〔18～20〕。其理由是:S1P可在特殊激酶的催化下快速產生，并可在特定的裂解酶作用下迅速降解，引發細胞的多種反應;S1P在細胞中的濃度水平呈穩定狀態，而當細胞受到干擾時，S1P濃度水平則明顯發生改變;同時，S1P可以活化鈣通道。但要真正明確S1P是否為第二信使，則需要證明他的作用靶點，目前尚未完全清楚。

3 S1P與心血管系統

3.1 S1P及其受體對血管內皮細胞作用的研究 研究表明，S1P可促進血管內皮細胞(endothelia cells，ECs)的增殖和提高抗凋亡能力。進一步的研究還發現S1P可誘導內皮細胞遷移及黏附作用，促進管狀樣結構形成〔32～35〕。Lee 等〔36〕用 S1P 刺激牛主動脈弓及人臍靜脈單層血管內皮細胞，發現用吸管頭破壞的單層血管內皮細胞的劃痕實驗中，S1P可明顯促進細胞的融合速度。我們的研究也發現〔37～39〕，在衰老內皮細胞中，S1P通過S1P2受體抑制細胞的遷移、損傷愈合和血管生成。

在保護微循環內皮屏障和內環境穩定方面，S1P能產生快速的、持久的和劑量依賴的跨單層細胞電阻，并可以逆轉由凝血酶引起的內層細胞屏障功能損害。S1P可以刺激內皮細胞NO產生，NO可以調節血管緊張度。S1P通過其受體激活三磷酸肌醇(IP3)，活化Akt，然后磷酸化和刺激內皮細胞NO合酶，從而調節NO產生。另外，它還可以通過Flk-1/KDR途徑磷酸化和刺激內皮細胞NO合酶。

研究發現，內皮細胞S1P1基因敲除鼠因不能發育成熟血管而死于胚胎期，其結果顯示S1P1對血管內皮細胞的完整性和存活起到重要作用〔40〕。Argraves等〔41〕證實S1P提高內皮屏障作用是通過提高內皮細胞緊密連接表達閉合小環蛋白和閉合蛋白水平與S1P1/Gi/Akt/Rac通路實現的。Kimura等〔42〕研究顯示，S1P促進內皮細胞移行和存活是通過S1P1和S1P3途徑實現的。主要包括PI3K/Akt和Rac信號通路，而且PI3K/Akt激活eNOS產生NO對內皮細胞存活起關鍵作用。S1P1/Gi/ERK途徑也參與調控內皮細胞存活。他汀類藥物通過S1P1受體結合也提高內皮細胞NO的合成。

以上結果顯示，S1P對內皮細胞的血管內皮存活、遷移、損傷修復、血管生成及屏障功能等起到至關重要的作用。

3.2 S1P及其受體對血管平滑肌細胞作用的研究 S1P可通過S1P2受體抑制血管平滑肌細胞(VSMCs)的遷移。Tamama等〔43〕證實S1P通過S1P2受體途徑抑制PDGF誘導的VSMCs遷移。S1P/S1P2激活Rho而抑制Rac，從而抑制VSMCs遷移。S1P/S1P2介導的抑制VSMCs遷移同時也依賴G12/13和Gq。這一作用可被S1P2的小分子干擾RNA所抑制，相反選擇性地激活S1P2受體，抑制細胞外信號分子Rac和Akt，從而抑制VSMCs的遷移。

在VSMCs細胞中，S1Pl受體主要在胎兒中表達，而S1P2、S1P3受體主要在兒童和成人中表達。S1P通過S1P受體的介導，刺激VSMCs的趨化運動，在正常靜止的VSMCs細胞中，S1Pl和S1P2的低表達可以抑制VSMCs的移性。另外，S1P還可以通過Gi/IP3激酶途徑促使VSMCs增殖。

Liu等〔40〕在S1P1基因敲除鼠中研究發現，小鼠發育到12.5～14.5 d后，由于缺乏血管平滑肌細胞，不能發育成完整血管，最后出血而死亡，提示S1P及其受體對血管生成過程中平滑肌細胞的發育必不可少。

3.3 S1P對血管生成作用 S1P不僅是神經鞘脂的代謝產物，而且具有許多生物效應。細胞外S1P與其受體結合可引起一系列細胞內信號傳導〔6〕。針對血管系統來說，血漿中的S1P對內皮細胞功能產生極為重要的影響，可以促進血管內皮細胞的修復功能，增強內皮細胞的形態發生能力，激活細胞內抗凋亡機制，減輕血管系統在疾病狀態下的損傷程度。S1P對內皮細胞作用研究已成為人們關注的熱點;自從1997年Asahara等人提出內皮祖細胞(EPCs)的概念以后，人們對后天血管的修復及生成有了更加深入的了解和認識;研究揭示了內皮祖細胞作為血管內皮細胞的前體細胞，參與了受損血管的再生和修復，內皮祖細胞在后天的血管新生反應中發揮了至關重要的作用。同時也有研究表明，內皮祖細胞對缺血組織或血管內皮受損害部位再血管化起重要作用，在用大鼠背部U形切口的皮瓣缺血動物模型中，輸入體外培養的內皮祖細胞，可以顯著促進血管再生。在缺血性休克患者的循環內皮祖細胞(cEPCs)與健康人相比明顯升高;而嚴重患者與輕度患者相比較，cEPCs明顯減少。血液循環系統中的EPC可以作為缺血性休克預后判斷的一個獨立因素〔44〕。血管干細胞是內皮祖細胞的前體細胞。因此，從機制上推測，S1P對內皮祖細胞的作用可能與S1P對內皮細胞或血管內皮干細胞相似的作用。Whetton等〔45〕證實了血管內皮干細胞上也表達S1P受體，而且，S1P可促使血管內皮干細胞的遷移速率增加，有利于從血管內皮干細胞小窩內被動員出來，并增強血管內皮干細胞對趨化因子的趨化能力。研究發現，S1P3受體基因敲除的大鼠模型中，由于內皮祖細胞中缺乏S1P3表達，導致其血管生成能力明顯降低〔46〕。在研究糖尿病大鼠血管損傷模型中發現，應用S1P可以明顯縮短糖尿病傷口的愈合時間，采用免疫組化檢測也可觀察到其損傷處血管的生成能力顯著增強〔47〕。有研究報道，S1P可激活血管內皮細胞表面的絲氨酸蛋白酶-Matriptase;絲氨酸蛋白酶是一個蛋白酶家族，它們的作用是斷裂大分子蛋白質中的肽鍵，使之成為小分子蛋白質。其激活是通過活性中心一組氨基酸殘基變化實現的，絲氨酸蛋白酶在哺乳動物的消化、凝血和補體系統方面扮演著很重要的角色。Matriptase與組織改建有關，且不依賴G蛋白〔48〕，這可能與新生血管時的芽生有關。因此，許多體外細胞實驗和整體動物實驗，都圍繞血管內皮的來源、損害及修復等進行了深入的研究;結果均提示，S1P在血管生成、修復方面具有強大的生物學功能，深入研究S1P對血管生成的作用，可能具有重要的臨床應用價值。同時，S1P通過作用于靶細胞相應的受體而發揮不同的生物學效應，因此，明確不同S1P受體的組織或細胞分布情況，以及探明不同S1P受體在細胞中的比例等等，將更加有利于闡明S1P對血管生成的作用機制和效果。進一步研究S1P對內皮祖細胞的作用將有利闡明新生血管形成的機制。S1P在血漿中大部分與脂蛋白及白蛋白結合，在所有脂蛋白中，S1P在HDL中含量是最高的;S1P參與調節HDL的抗血栓、抗氧化、抗炎等效應〔49〕;而這些反應與S1P的生物學功能如血管形態發生、內皮保護、心肌缺血再灌注損傷的保護、調節干細胞分化、抑制平滑肌細胞遷移、抑制黏附分子表達、調節免疫功能等密切相關〔41，43，50〕。研究 S1P與血漿成分的相互作用，將有利于提高S1P對內皮細胞或內皮祖細胞的作用功效;同時還可利用S1P的脂溶性等特性，研發以S1P為中心的靶向治療藥物。深入對S1P及其受體介導的血管內皮功能研究，將很有可能為血管疾病的治療開辟一片廣闊天空。

3.4 S1P及其受體對血管系統的生理保護作用 S1P通過其受體介導產生多種生物學效應，對心血管起到保護作用〔51～56〕。主要體現在如下幾方面:(1)S1P可抑制內皮細胞的凋亡，促進內皮細胞的增殖、遷移、血管生成、損傷愈合等作用。內皮細胞增殖遷移和血管腔的形成是血管再生的必備條件。大量的研究報道，S1P誘導內皮細胞的遷移、血管腔的形成以及在血管再生和發育成熟中起了重要作用;內皮細胞的完整性和可再生性對維持血管壁生理功能尤為重要。(2)S1P可誘導內皮生成一氧化氮(NO)，從而舒張血管，調節血管張力，在維持機體血壓和血流動力學穩定起重要作用。研究證實，S1P可以通過其相應的受體，激活PI3K，從而活化Akt，進一步磷酸化內皮細胞NO合酶，調節NO的產生。(3)S1P在維持血管內皮屏障功能方面起重要作用。研究發現，S1P通過與血管內皮細胞表面特異性S1P1受體結合，激活下游的Rac信號通路，誘導肌動蛋白移位，促進細胞骨架重排，從而促使細胞周圍形成牢固的肌動蛋白環。同時，S1P增強了緊密連接即黏著斑的作用，促使細胞表面形成連接復合物，達到穩定細胞與細胞之間、細胞與基質之間的作用，進而增強內皮細胞的屏障保護作用，降低血管的通透性。

3.5 S1P及其受體在血管疾病中的作用 S1P如同一柄雙刃劍，既可通過其相應的受體介導對血管系統的起到生理保護作用;同樣也可通過其對應的受體，導致血管疾病的發生〔57～60〕。研究證實，S1P通過冠狀動脈壁的S1P2受體介導，刺激冠狀動脈收縮，對急性冠狀動脈綜合征的發生發展產生重要影響。研究也揭示了S1P通過S1P2受體介導，可以使衰老血管內皮細胞的增殖減慢，遷移能力降低，損傷修復能力減弱，管狀樣結構形成速度減緩，從而影響血管的生長與修復。在冠狀動脈支架術后再狹窄研究中發現，S1P通過S1P1受體誘導血管平滑肌細胞增殖和遷移，同時S1P1受體在增殖的血管平滑肌細胞中高表達，而支架植入后局部有炎癥細胞浸潤和血栓形成，S1P濃度也明顯升高，提示S1P及其受體信號途徑可能在血管支架術后再狹窄中發揮一定作用。

4 問題和展望

目前，對S1P及其受體的研究已經成為熱點。在細胞水平，S1P的作用表現在與細胞的增殖、分化、細胞骨架改變、凋亡和遷移等有關。在整體上，則表面S1P與機體的生長發育、創傷愈合、組織再生等有關。但S1P及受體介導的細胞內信號機制，特別是在正常和疾病狀態下細胞內和機體內的信號機制，還有待于進一步的研究。同樣，S1P作為血液中的活性因子之一，在心血管具體疾病的作用有待于進一步明確。通過深入的研究S1P受體信號途徑在心血管疾病中的作用機制，可為心血管疾病的預防和治療尋找新的靶標。

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