酮咯酸氨丁三醇超前鎮痛對老年人腹腔鏡下膽囊切除術后早期認知功能的影響

吳 越 孫德峰 崔長雷 周春燕 金立民 (大連醫科大學附屬第一醫院麻醉科，遼寧 大連 6000)

術后認知功能障礙(POCD)是老年術后常見問題，嚴重影響患者術后恢復，增加術后并發癥的發生率，增加患者及家屬的經濟負擔〔1〕。近年來麻醉藥物的使用以及術后疼痛是否對老年術后認知功能存在影響，引起廣泛關注〔2〕。酮咯酸氨丁三醇是第一個非類固醇抗炎藥，具有解熱、抗炎和高度鎮痛作用。酮咯酸氨丁三醇超前鎮痛對老年術后認知功能是否有影響未見報道。本研究觀察術前應用酮咯酸氨丁三醇行超前鎮痛對老年患者腹腔鏡下膽囊切除術后早期認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者及家屬同意且被醫院道德倫理委員會討論批準，2009年4月至2012年4月我院住院擇期全麻醉下行腹腔鏡下膽囊切除術的高齡患者60例，男27例，女33例，年齡(78.5±6.5)歲，ASA Ⅰ ～Ⅲ級，體重(67.5±9.5)kg，合并有高血壓、冠心病者32例，合并有不同程度阻塞性通氣功能障礙者18例。排除心、腦、腎功不全者。手術時間為(45.7±19.3)min。均在術前行簡易智力狀態表(MMSE)檢測，排除有認知功能障礙者。排除病例標準:①簡易智力狀態量表得分＜23分;②初中以下文化程度;③腎功能障礙(血肌酐＞177 μmol/L)或活動性肝病;④有中樞神經系統和心理疾病;⑤正在服用鎮靜劑、抗抑郁藥或有酗酒史;⑥嚴重的視聽障礙影響交流者。隨機分為酮咯酸氨丁三醇組和對照組各30例。兩組年齡、性別、體重、ASA分級、心肺功能、受教育年限、手術及麻醉時間以及手術中應用阿片類鎮痛藥和丙泊酚用量等差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 麻醉方法 病人進入手術室后常規使用AS3心電監護儀監測血壓(BP)、心率(HR)、心律、脈氧飽和度(SpO2)及心電圖(ECG)等變化，開放上肢靜脈通路，手術開皮前30 min，酮咯酸氨丁三醇組靜脈緩慢注射酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg;對照組予以等容積生理鹽水模擬。所有患者均采用氣管插管全身麻醉。麻醉誘導:咪達唑侖0.05 mg/kg、芬太尼0.004 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、阿曲庫銨0.6 mg/kg，肌松后經口氣管插管。機械通氣VT 6～8 ml/kg，呼吸頻率12次/min。麻醉維持:瑞芬太尼0.1 ～ 0.2 μg·kg-1·min-1、丙泊酚 6 ～8 mg·kg-1·h-1，肌松藥阿曲庫銨0.1～0.2 mg/kg間斷靜脈注射，通過調整泵泊酚和瑞芬太尼的輸注速度來調整麻醉深度，維持平均動脈壓(MAP)、HR在基礎值的80% ～120%范圍內。麻醉期間若出現低血壓(SBP≤80 mmHg，持續1 min以上)時，先加快輸液糾正，若無效則靜脈注射麻黃堿5～10 mg;心動過緩(HR≤60次/min)時靜脈注射阿托品。術畢待患者完全清醒后拔出氣管插管。

1.3 觀察指標 全部患者分別于術前1 d、術后3及7 d由本院同一心理醫生采用MMSE評定患者認知功能，主要內容有:①定向力時間定向力(5分)和地點定向力(5分);②計算力(5分);③記憶力即刻記憶力(3分)和延遲記憶力(3分);④語言能力命名(2分)、復述(1分)和書寫(1分);⑤執行能力(5分)等。MMSE總分為30分，以術前為對照，術后評分與術前基礎值差值2分以上則認為發生了POCD〔3〕。

1.4 統計學分析 采用SPSS15.0軟件，正態分布的計量資料以±s表示，組內比較采用重復測量設計的方差分析，組間比較采用成組t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。

1.5 結果 19例出現POCD，其中酮咯酸氨丁三醇組9例(30.0%)，對照組10例(33.3%)，兩組組間、組內MMSE評分差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2 討論

POCD是老年患者術后常見的中樞神經系統并發癥，是指手術麻醉后出現意識、定向思維、記憶、注意力、自知力等認知能力的改變，甚至發展成為永久性的認知功能障礙〔4〕。POCD的發生可造成家屬的緊張和不安、延長住院時間、術后并發癥增多〔3〕，嚴重影響患者術后生活質量。POCD發病機制涉及中樞神經系統、內分泌和免疫系統紊亂，目前發生機制仍不很清楚，多認為是由手術和麻醉誘發、多種因素聯合作用所致的神經功能減退。年齡、手術類型、術前用藥劑量、圍術期低血壓、低氧血癥、阿片類藥物用量、全身麻醉藥種類以及術后疼痛等都可能與POCD發生有關，控制疼痛可減少術后POCD的發生。以前的研究報道POCD的發生與手術類型有關，近年來研究報道腹腔鏡手術并不能減少腹部手術POCD發生，而麻醉藥物對術后認知功能的影響逐漸被人們重視〔5〕。

酮咯酸氨丁三醇是一種臨床上廣泛使用的非甾體類抗炎鎮痛藥(NSAIDs)，具有抗炎、鎮痛及解熱作用。其鎮痛機制是通過降低外周環氧化酶(COX)活性來減少前列腺素合成，而減少痛覺神經對內源性炎性因子的反應。急性創傷或手術后，外周傷害性感受器被激活，形成中樞敏化和外周敏化，可產生不同程度的軀體疼痛和內臟疼痛。超前鎮痛是指在脊髓發生疼痛傳遞之前就采取有效的鎮痛治療，防止手術引起的損傷刺激向中樞傳遞及神經中樞敏化，從而達到減輕術后疼痛的目的〔6〕。NSAIDs可通過阻斷花生四烯酸的環氧化酶代謝途徑，抑制前列腺素的合成而發揮鎮痛作用，并減輕炎癥反應。酮咯酸氨丁三醇雖然通過抑制前列腺素的合成而降低外周神經對炎癥因子的反應，但也有研究報道此藥還可在不能夠達到足夠抑制COX濃度時通過降低前列腺素(PG)釋放來發揮其膜穩定作用，從而能夠影響一些中樞神經活性物質，如5-HT及多巴胺合成活性，而這些物質在中樞敏化中起到重要作用。

酮咯酸氨丁三醇對術后意識功能無顯著影響可能從以下幾方面產生作用:疼痛是引起POCD的誘因之一〔7〕。外周敏化和中樞敏化可對疼痛產生不利影響。術前應用該藥即超前鎮痛可阻滯傷害性感受器，從而防止外周和中樞敏化減輕術后疼痛。酮咯酸氨丁三醇的應用，可通過阻止外周神經沖動誘發的有害刺激，或在感受傷害前先抑制中樞神經興奮性，可降低或消除組織損傷后導致的中樞神經敏感化，達到良好的鎮痛效果〔8〕。此外，酮咯酸氨丁三醇的應用可減輕手術創傷激發的過度應激反應，有研究發現應激反應是老年人POCD發展中重要的病理反應〔9〕。最后，有文獻報道〔10〕，對胸外科手術患者采用阿片類藥物麻醉，停藥后患者存在明顯的認知功能異常，而且以老年人尤為明顯，而酮咯酸氨丁三醇超前鎮痛可以減少老年患者術中阿片類藥物的用量。

綜上，術前應用酮咯酸氨丁三醇0.5 mg/kg行超前鎮痛對老年患者腹腔鏡下膽囊切除POCD發生率無顯著影響。同時酮咯酸氨丁三醇超前鎮痛提高了術后鎮痛效果，是一項具有良好應用前景的術后鎮痛方案。由于POCD的發生機制的復雜性，同時也未能隨訪遠期術后認知功能變化情況，仍需進一步研究論證。

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6 Monk TG，Weldon BC，Garvan CW，et al.Predictor of cognitive dysfunction after major non-cardiac surgery〔J〕.Anesthesiology，2008;108(1):18-30.

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9 Almeida DR，Johnson D，Hollands H，et al.Effect of prophylactic nonsteroidal antiinflammatory drugs on cystoid macular edema assessed using optical coherence tomography quantification of total macular volume after cataract surgery〔J〕.J Cataract Refract Surg，2008;34(1):64-9.

10 De Roil SE，van Munster BC，Korevar JC，et al.Cytokines and acute phase response in delirium〔J〕.Psychosoma Res，2007;62(5):521-5.