維生素D與慢性腎臟疾病

高 慧 王向托 楊立志 (吉林大學第一醫院二部腎病科，吉林 長春 130031)

1，25 -二羥維生素 D3〔1，25(OH)2D3〕是維生素 D3的激素(活性)形式，其傳統作用是維持鈣磷代謝及骨骼結構。隨著研究的深入，人們逐漸認識到它更廣泛的生理作用，除了調節鈣磷代謝外，在腎臟、心血管及免疫系統組織中作為分化及抗增殖因子起到更重要的作用〔1～5〕。在慢性腎臟病(CKD)患者中，維生素D的非傳統作用還包括調節腎素-血管緊張素系統(RAS)、核因子 (NF)-κB途徑，這兩種途徑包含了廣泛的病理過程。維生素D的缺乏會使其傳統及非傳統作用受到影響。最近研究證明，給維生素D缺乏的患者以充足的維生素D，能夠降低發病率及死亡率〔6～8〕。這些發現將有助于扭轉維生素D在慢性腎衰竭患者中的使用方向，不再是單一治療甲狀旁腺功能亢進癥。這些研究結果給維生素D缺乏的治療提供了新的方向。

1 人體內維生素D及其受體

維生素D是一種多功能激素，分為維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)。其來源受年齡、飲食、人體陽光照射程度等的影響〔7〕。維生素D2主要來源于食物，而維生素D3主要來源于皮膚，均可以影響許多重要的生物功能。其激活過程分為兩個階段:第一個階段:維生素原在肝臟微粒體25-羥化酶的作用下形成25-OH-D3，然后在腎小管上皮細胞中1-羥化酶作用下轉化為具有活性的 1，25(OH)2D3〔3，4，8〕。傳統的觀念認為腎內1，25-羥化酶激活的終末產物調控身體內所有活性維生素D的作用，而這些作用受到骨和礦物質代謝的影響〔1，8〕。

活性維生素D及其代謝產物具有生物學活性，其活性主要是通過維生素D受體(VDR)實現的〔9〕。活性維生素D在人體內具有級聯放大作用，這種作用證明身體內普遍存在著維生素D受體〔4，6，10〕。至少80% 的人類基因存在維生素 D的作用元件〔4，8〕。1-α-羥化酶除了存在于腎組織內，還廣泛存在于皮膚、血管平滑肌細胞、胰腺、腎臟、心臟、免疫系統、腸道、肉狀瘤組織內〔3，8〕。維生素 D 受體包括核受體(nVDR)和膜受體(mVDR)。1，25-(OH)2-D3作為配體與nVDR結合會導致后者構象發生改變，促使nVDR與視黃醇類X受體(RXR)形成異源二聚體，此二聚體再與細胞核內的維生素D反應成分(VDRE)結合而影響mRNA的表達及蛋白質的合成〔11〕。

2 CKD患者體內維生素D的變化

腎病學家們幾十年前已經知道，當慢性腎臟病患者出現腎功能不全時，血清25-OH-D3和1，25-(OH)2-D3水平均會有所下降。維生素D的缺乏與尿蛋白的丟失(特別是腎病綜合征)、慢性炎癥、皮質類固醇的治療、糖尿病、肥胖、黑色種族、絕經后狀態和透析年份等均有關系〔12～14〕。最近研究提示尿毒癥本身或許會通過降低前維生素D的光化作用而導致皮膚維生素的合成不足。1，25-(OH)2-D3水平下降的主要原因是1α-羥化酶的丟失。在CKD患者，隨著腎功能的惡化，腎臟1-α-羥化酶逐步丟失，但是卻沒有足夠證據來證明腎外此酶是否受到影響。腎外1-α-羥化酶可使局部產生高濃度的1，25-(OH)2-D3，這也是活性維生素D非經典作用的機制之一。無論是怎樣產生的，這表明了低25-OH-D3水平可能擾亂重要的生物控制系統，包括PTH的合成。最近對牛的甲狀旁腺細胞的研究明確表明，這些細胞具有1-α-羥化酶的活性，并且可以局部合成1，25-(OH)2-D3。這就提示了CKD患者的循環25-OH-D3水平與甲狀旁腺素(PTH)的調節之間可能有比以前認為的更重要的聯系〔15〕。

3 維生素D的傳統作用

維生素D傳統的生物學效應是調節鈣磷的代謝。它主要通過對靶器官——腸、骨的作用來維持鈣磷水平的穩定。礦物質和骨代謝異常(CKD-MBD)在慢性腎臟病中十分常見，且可損害腎功能及降低存活率。它包括繼發性甲狀旁腺功能亢進、維生素D代謝異常、高磷血癥、高鈣和低鈣血癥、還包括最近發現的與血管鈣化相關的疾病狀態。繼發性甲狀旁腺功能亢進在慢性腎臟病早期就開始出現，它的致病因素主要包括以下幾點:活性維生素D的缺乏、維生素D受體和鈣敏感受體表達水平的下降、高磷血癥、低鈣血癥和PTH抵抗〔16〕。隨著CKD的進展，病人的腎功能進行性下降，PTH水平逐漸升高，活性維生素D的水平也進行性下降。而給予一定劑量的活性維生素D治療，可以改善繼發性甲狀旁腺功能亢進〔17〕，但須注意高鈣血癥和高磷血癥等不良反應的發生。

4 維生素D的非傳統作用

證據顯示，除了將25-OH-D3活化為1，25-(OH)2-D3的傳統作用外，外周還存在一些分泌途徑，導致外周很多組織都可以形成骨化三醇〔1，8〕。骨化三醇以這種活化形式存在于細胞和組織中作為一種信號放大的重要組成成分，可以將外部刺激與基因傳導連接起來〔1，8〕。通過與細胞內的這些維生素D受體結合，骨化三醇能夠調節細胞增殖、分化及炎癥反應、免疫系統、內分泌系統的功能，包括 RAS，胰島素抵抗及脂肪代謝〔1，10〕。鑒于維生素D缺乏在多種慢性疾病如糖尿病、慢性感染性疾病、高血壓、心血管疾病及CKD等中的潛在作用，這種非傳統作用對確定營養性維生素D缺乏具有重要意義〔1，6〕。

5 維生素D在腎臟病中的非傳統作用

在維生素D的傳統及非傳統作用中，腎臟是重要的靶器官，在腎臟中有大量的維生素D受體〔2〕。維生素D的非傳統作用在CKD患者的發病過程中有至關重要的作用。特別是共同影響腎臟和心血管系統，這些在病人中是主要的死亡原因〔6〕。

RAS在CKD病人中受維生素D的自分泌作用調節，引起級聯順序激活，最后生成血管緊張素Ⅱ，在CKD患者很可能對血壓和血管系統產生有害的影響，并可能導致腎實質損害〔2〕。維生素D受體(VDR)-敲除小鼠腎素和血管緊張素Ⅱ的產生會增加，并可導致高血壓、心肌肥厚和飲水量的增加。然而，有證據表明，隨著VDR的激活，可能通過其對RAS系統的調節而減少這些有害的影響，同時還可能對血壓及心臟功能產生有益的影響〔18〕。更進一步研究證明，當活性維生素D類似物應用于CKD不同階段的動物模型中時，RAS系統在被抑制的同時血壓得到改善，且并發腎小球和腎小管間質衰竭的發生率降低，強調此級聯反應在腎臟損傷中的重要意義〔2，18〕。

糖尿病腎病仍然是導致CKD的主要原因之一〔2〕。高血糖和維生素D的缺乏均為腎內RAS系統的活化劑。事實上，研究表明在高血糖狀態下腎血管緊張素Ⅱ的水平可以比正常高達1 000倍〔19〕。在實驗性糖尿病模型中使用維生素D類似物防止RAS激活，比通過增加目前所使用的RAS抑制劑對治療更有益〔20〕。除了在增加CKD進展和蛋白尿的作用外，在腎內局部(自分泌)合成的血管緊張素Ⅱ通過對血壓、血管平滑肌細胞和心肌細胞的影響而對心血管系統有一定的影響〔21〕。因為心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因，維生素D潛在的對RAS系統的負性調節作用或許在影響CKD患者死亡率方面有很重要的作用〔6〕。

尿蛋白不僅是腎臟損傷的標志，也是CKD進展的危險因素，尿蛋白排泄增多導致腎小管間質損傷、腎間質纖維化及腎功能逐漸喪失〔22〕。從臨床研究和第三國家健康營養檢查調查(NHANES III)顯示，維生素 D的水平和蛋白尿的程度呈反比關系〔23，24〕，可能通過抑制腎素表達，降低RAS系統活性而減輕腎臟濾過壓、足細胞損傷而減少蛋白尿，調節腎臟血流動力學，減輕腎臟損傷〔25〕。

NF-κB通路是CKD中另一條重要通路，這個通路被維生素 D 的非傳統內分泌途徑調節〔2，26〕。在 CKD 患者，NF-κB 似乎在腎臟疾病及糖尿病腎病進展中起到很重要的作用。NF-κB途徑的激活可觸發細胞因子、趨化因子、其他炎性因子的級聯反應，這加劇了腎臟疾病過程中軟組織的損傷〔2〕。在糖尿病腎病，血管緊張素Ⅱ激活NF-κB，當存在高血糖時反而激活腎血管緊張素原的表達〔26〕。這個循環中的一部分可能為糖尿病腎病患者血管緊張素Ⅱ局部積累的原因。眾多的研究證明維生素D可抑制NF-κ的激活，進一步研究表明，血清維生素D水平和各種腎臟疾病炎癥反應程度之間呈反比關系〔2，26〕。

6 小結與展望

越來越多的研究發現，活性維生素D3具有多種重要的生理功能，包括鈣磷代謝調節及抑制腎臟炎癥反應、下調RAS活性、減少尿蛋白、延緩腎臟病進展等腎臟保護作用。CKD可以導致維生素D的缺乏，而后者又通過激活RAS系統等機制導致腎臟損傷的加重。因此，在CKD早期對體內維生素D水平進行檢測，并補充活性維生素D，是治療CKD安全、有效的新途徑，可有效保護CKD患者的腎功能。

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