低鈉血癥的診治研究進展

潘 信 王桂俠 (吉林大學白求恩第一醫院內分泌代謝科，吉林 長春 130021)

血清鈉是維持細胞外液晶體滲透壓的最重要因素，低鈉血癥(Hyponatremia，HN)定義為血清鈉低于 135 mmol/L〔1〕，此時機體內總鈉量可以增多、正常或減低。HN在臨床上十分常見，發病率較高，占住院患者15% ～30%〔2〕。國外學者在一項歷時2年多對300 000例住院患者的血清進行統計分析，發現血鈉＜136 mmol/L者占34%〔3〕。本病臨床表現缺乏特異性，輕者常無明顯臨床癥狀，嚴重HN可使病程復雜化，影響療效并顯著增加死亡率〔4～6〕。因此，正確認識HN并給予及時干預在臨床上是十分重要的。本文主要就HN的病因學分類、臨床表現、診斷及治療等方面的研究進展作一綜述。

1 HN的病因學分類與發病機制

Na+占血漿陽離子總量的92%左右，是決定細胞外液滲透壓的主要因素，正常血漿滲透壓為280～310 mmol/L。根據血漿滲透壓可將HN分為低滲、等滲或高滲性HN以及假性HN，其中依據細胞外液量又將低滲性HN分為低容量型、等容量型和高容量型 HN〔7〕。

1.1 低滲性HN是臨床最常見的低鈉血癥 此時細胞外液滲透壓過低，機體內水較鈉來說相對過多，即在細胞外液容量降低、正常或者增多的情況下，均可出現低滲性HN。

1.1.1 低容量型HN 該型主要由體液絕對或相對不足所致，即鈉的丟失相較水的丟失多，體內鈉總量下降，導致低滲性脫水。血壓偏低或下降、皮膚彈性差以及化驗檢查提示血鉀、血細胞比容和血尿素氮上升等均支持此診斷。分為腎性失鹽和腎外丟失。根據尿鈉情況可加以區別，若尿鈉濃度＞20 mmol/L為腎性失鹽增多所致，如利尿劑的應用、原發性腎上腺皮質功能減退、顱腦疾病伴發的腦性鹽耗綜合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS)等;若尿鈉濃度 ＜20 mmol/L為腎外因素丟失所致，如胃腸道消化液丟失、皮膚水鹽丟失、第三間隙丟失如胰腺炎、腸梗阻等。

1.1.2 等容量型HN 此型患者無水腫，血容量改變不明顯或輕度升高，機體鈉總量正常或接近正常，從而導致血漿滲透壓降低以及稀釋性HN。造成該類型最常見的病因為各種原因導致的抗利尿激素(ADH)異常分泌增多。等容量型HN常由ADH分泌異常綜合征(SIADH)、甲狀腺功能減低、糖皮質激素缺乏等引起。其中最常見的為SIADH〔8〕，主要指由多種原因引起的內源性ADH或類ADH物質不適當分泌增多或腎臟對ADH反應敏感性增加，使腎遠曲小管、集合管對水的重吸收增多，從而導致水潴留、高尿鈉、高尿滲透壓以及稀釋性HN。常可見于〔9〕:①腫瘤引起的異源性ADH分泌(如小細胞肺癌、血液系統惡性腫瘤等)，其中小細胞肺癌是引起SIADH最常見的原因〔10〕;②中樞神經系統疾病(如腦炎、顱腦外傷等);③肺部疾病(如肺炎、慢性阻塞性肺病等);④某些藥物也可引起SIADH(如三環類抗抑郁藥、一些抗腫瘤藥如環磷酰胺、長春新堿亦可以刺激 ADH分泌〔11〕);⑤其他(如終末期 HIV、長期過勞等)。

1.1.3 高容量型HN 這類患者機體細胞外液不少且同時存在水腫或第三間隙液體積聚，即體鈉總量正常或增多，但由于體內水潴留，故血鈉水平降低。本型常見于以下情況:(1)心力衰竭，有學者報道了 HN在心衰中的發病率約為5%～30%〔12〕，機制可能與水攝入過多、體內腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活、交感神經系統(SNS)激活、腎遠曲小管對鈉的排泄減少以及心衰患者循環中ADH分泌增多等因素有關〔13〕;(2)肝硬化，此時肝臟對醛固酮、ADH滅活減少，加之機體有效循環血量不足，又刺激ADH持續分泌，自由水排除障礙，最終導致稀釋性HN，有文獻報道肝硬化腹水患者并發HN的比例約為30%〔14〕;(3)慢性腎衰竭，患者腎單位逐漸丟失，腎小球濾過率下降，發生水鈉潴留;此外，腎病綜合征患者也可因過度限鹽、急性感染時機體發生應激反應ADH分泌增多，治療時自行停用或減少糖皮質激素用量，導致急性腎上腺皮質功能不全使鈉重吸收障礙等因素而發生高容量型HN。

1.2 等滲性或高滲性HN 前者多由于體內大量等滲液體潴留所致，不造成水的跨細胞膜轉移，多見于腹腔鏡、膀胱沖洗等操作中〔15〕。后者常可見于血糖控制不佳的糖尿病患者及應用甘露醇者，此時細胞膜對葡萄糖通透性差，而在細胞外非離子性具有滲透活性的溶質驅動下，造成水的跨細胞膜轉移，導致HN。有文獻指出，當血糖水平超過5.55 mmol/L時，血糖每升高100 mg/dl，血鈉水平會降低2 mEq/L〔16〕，嚴重高血糖亦通過滲透性利尿，導致血漿滲透壓增高。此外，麥芽糖、甘油等也可引起高滲性HN。

1.3 假性HN 此類HN患者血漿中不含鈉的成分(如脂質等)占比例過多，而血漿中實際鈉濃度和血漿滲透壓均正常。常見于高脂血癥、異常高蛋白血癥(如多發性骨髓瘤)等。有報道指出，1 g血脂占血漿容積1.03%，血漿中水含量每下降1% ，血鈉則降低 1.5 mmol/L〔17〕。

2 HN的臨床表現

HN的臨床表現通常缺乏特異性，以精神神經癥狀為主，這與自由水在腦細胞的出入有關，血鈉下降的速度和嚴重程度影響HN的臨床表現。輕度慢性HN常無明顯臨床癥狀，可有乏力、納差、惡心、嘔吐等;嚴重者(血鈉＜125 mmol/L)可出現定向力障礙、腱反射減弱或消失、癲癇發作、昏迷，甚至死亡〔18，19〕。有學者統計住院HN患者中，出現譫妄癥狀者達到8.2%〔20〕。需要指出的是，HN病因較多，且上述臨床表現多無特異性，并常為原發疾病所掩蓋，容易造成誤診及漏診，故臨床上需注意鑒別。

根據HN的進展對中樞神經系統表現的影響及可能發生并發癥的嚴重程度，還可將HN分為急性和慢性HN。當血鈉在48 h內迅速下降至120 mmol/L以下時，機體無法迅速適應這一急劇變化，造成嚴重急性癥狀性HN，若不及時治療，會導致腦水腫、顱內壓升高、不可逆性神經系統損害，甚至死亡。而當血清鈉在48 h或以上緩慢下降時，即為慢性HN，此時腦可通過自身調節機制改善腦水腫，適應血鈉緩慢下降，常無明顯臨床癥狀，卻使發生滲透性脫髓鞘病變的危險增加〔21〕。

3 HN的危害

臨床上對HN若不給予及時干預或治療過度，會造成嚴重后果。Wald等〔22〕指出，若患者存在HN(包括入院時即存在、住院期間加重、住院后獲得及住院期間HN未被糾正的)，其存活率會降低且住院時間延長。Bennani等〔23〕指出嚴重HN(血鈉＜125 mmol/L)是病死率的一項獨立預測因子。發生嚴重急性HN時，腦部調節機制不能快速適應這一內環境變化，可發生各種嚴重癥狀，病死率高。慢性癥狀性HN亦會導致多種不良后果，如增加病死率和延長住院日〔24，25〕。而HN治療不當或過度治療時，也會造成神經系統異常相關死亡率增加。

4 HN的診斷與鑒別診斷

造成HN的病因繁多，診斷時除要參照化驗檢查指標外，還要考慮患者的完整病史及HN發生的病理生理機制，進行綜合判斷，以提高診斷率。臨床上對于HN患者應計算其血漿滲透壓，以區別低滲性、等滲性、高滲性HN。后兩者結合患者病史及用藥史多可鑒別。前者應進一步判斷其血容量及尿鈉情況，綜合患者詳細病史，明確是低容量型、等容量型或高容量型HN。等容量型HN患者機體鈉總量正常或接近正常，臨床上缺乏血容量增高(如腹水、外周水腫等)，或血容量不足(如皮膚彈性下降、體位性低血壓等)的表現。

SIADH是一排除性診斷，診斷標準如下:①血漿滲透壓＜275mOsm/H2O;②低血漿滲透壓時尿滲透壓 ＞100 mOsm/H2O;③無血容量不足或血容量過多表現;④鈉攝入量正常時尿鈉＞40 mmol/L;⑤甲狀腺和腎上腺功能正常;⑥近1 w內未應用利尿劑;⑦血尿酸 ＜4 mg/dl;⑧血 BUN＜10 mg/dl;⑨鈉排泄分數＞1%，尿素排泄分數＞55%;⑩0.9%生理鹽水輸注后低鈉狀態仍無法糾正;(11)限水后低鈉狀態有所改善。其中前6條為主要診斷指標，余為次要診斷指標〔26，27〕。對于急、慢性中樞神經系統損傷的患者，尤為急性腦外傷患者，診斷時要注意與CSWS鑒別。腎鹽丟失所致的HN以及血容量不足是CSWS區別于SIADH的最主要特征〔28〕。

5 HN治療

臨床上HN的治療應綜合考慮多種因素，制定適當的治療方案。這些因素包括患者基礎疾病、臨床癥狀以及分型。HN的最大糾正速率應控制在 24 h＜10～12 mmol/L，48 h≤18 mmol/L，72 h≤20 mmol/L;Sterns等〔29〕還建議血鈉 24 h 內糾正6～8 mmol/L，48 h內糾正 12～14 mmol/L，72 h內糾正14～16 mmol/L，針對營養不良、進展性肝病、糖尿病等患者，因其發生滲透性脫髓鞘的風險高，糾正速度應更慢一些。對伴有嚴重癥狀(如意識不清、抽搐、昏迷)的HN患者，可予3%高滲鹽溶液輸注緩解腦水腫，避免腦干腦疝。若低鈉狀態改善不明顯可重復給予3%氯化鈉溶液100 ml，盡管目前沒有證據支持，但在實際應用中可能會使血鈉水平上升2～4 mmol/L并能改善腦水腫〔30〕。

低容量型HN的治療需糾正容量缺失，通常給予0.9%等滲鹽液，直至血容量不足得以糾正〔7〕。有明顯神經系統癥狀的患者，最初可給予高滲鹽溶液，但須注意血鈉上升不能超過每日糾正的最大速率。若此型HN因應用利尿劑引起，應暫停應用利尿劑直至血容量恢復。對于鹽皮質激素缺乏引起的HN患者，應先給予等滲鹽溶液，繼而給予激素替代治療。等容量型HN的治療主要取決于患者的臨床癥狀。急性癥狀性HN(血鈉在48 h內迅速下降)給予3%高滲鹽溶液持續靜點，同時加用袢利尿劑(如呋塞米20～40 mg靜推)以避免血容量過于擴張。應注意患者每日入水量應比自尿液排出量少500 ml，以達到機體水負平衡〔7〕。高容量型HN的治療主要是在治療原發疾病的基礎上，通過限鹽飲食及應用利尿劑實現。

此外，尚有其他治療本病的傳統藥物。口服尿素(30 g/d)通過溶質性利尿作用增加水的排出并降低尿鈉排出〔9〕。但本藥口感差、需患者嚴格限水、存在各種不良反應(如惡心嘔吐、皮膚過敏反應、腎毒性等)。地美環素可介導腎性尿崩癥，常用于無法耐受嚴格限水且基礎疾病不能糾正的患者，需注意的是因該藥經肝臟代謝且具有潛在腎毒性，對于肝硬化患者禁用〔31〕。地美環素和碳酸鋰因為其副作用明顯、不良事件過多現已很少應用〔7〕。

近年來美國FDA批準V2受體拮抗劑(AVP受體拮抗劑)用于治療等容量型和高容量型HN，如V1/V2受體拮抗劑考尼伐坦(靜脈制劑)，V2受體拮抗劑托伐普坦(口服劑型)。前者使用方法為:30 min內給予負荷劑量，而后24 h持續靜脈點滴，根據治療反應調整劑量，但總療程應在4 d內;后者使用方法為:起始劑量15 mg/d，若血鈉仍低于135 mmol/L或24 h血鈉升高幅度小于5 mmol/L，可逐漸增加劑量至30～60 mg/d〔8〕。應用此類藥物時，應注意避免治療過度，防止脫髓鞘病變發生。此外，V2受體拮抗劑尚存在一些其他不良反應，如口干、暈眩、惡心、低血壓等。

6 結語

綜上，HN是臨床上最常見的電解質紊亂之一，由于病因不同，臨床表現無特異性，患者常以原發疾病癥狀為首發癥狀就診，極易被忽視，并且合并HN者病死率高，因此，臨床醫師應提高對本病病因診斷的重視度，并采取合理治療措施糾正，積極消除可能引起HN的病因，以提高患者治愈率和生存率。

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