病理性瘢痕綜合治療的研究進展

劉杜鵑 張可佳 丁玉紅 趙自然 (吉林大學第一臨床醫院二部整形美容科，吉林 長春 130031)

病理性瘢痕是皮膚科及整形外科學常見的疾病之一，包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其發病機制尚不明確。臨床上，病理性瘢痕好發于前胸、后背部、耳部、肩三角部及下腹部等。其中瘢痕疙瘩不僅影響美觀，而且有不同程度的臨床癥狀，如瘙癢、疼痛或敏感，甚至影響功能活動，使患者的生活質量受到不同程度的影響。病理性瘢痕組織學上的特點為大量的纖維細胞增生，細胞外基質中膠原、糖蛋白、蛋白多糖等過量沉積，特別是膠原的大量產生并且膠原排列紊亂。由于其發病機制尚不明確，臨床治療困難，并且極易復發，因此一直是困擾臨床醫生的難題。但經過醫療工作者常年的研究和努力，在臨床治療上也取得了一定的進展。

1 預防性治療

趙慶利〔1〕等學者研究表明，瘢痕疙瘩形成的主要誘因依次為痤瘡及毛囊炎、手術、外傷、燒燙傷和疫苗接種等。研究推測痤瘡、毛囊炎及疫苗接種患者，皮損初期可能僅為一局限性炎癥損害，因疼痛或瘙癢等癥狀以及者患急欲祛除的心理使局部被反復搔抓、擠壓、物理治療等，進而發展為病理性瘢痕，因此局部刺激可能是皮損進展或轉化為病理性瘢痕的主要誘因。提示對于痤瘡、毛囊炎等皮膚炎癥應早期進行抗炎治療，避免由此而形成病理性瘢痕。手術及外傷致使的皮膚損傷發展為病理性瘢痕在臨床中也非常多見，這與患者是否為瘢痕體質、手術縫合不當、局部張力過大、術后局部炎癥刺激及異物殘留等因素有關，提示手術方式及術后局部處理對病理性瘢痕的預防亦十分重要。因此，對于有病理性瘢痕的患者，再次手術時，一定要早期抗瘢痕治療。

2 手術治療

手術是治療病理性瘢痕的傳統方法，主要是局部切除瘢痕組織，但因單獨手術后容易復發，臨床上現已很少單獨采用手術方式治療病理性瘢痕。手術方式、手術縫合不當、局部張力過大以及局部縫線刺激等因素都會影響瘢痕的發展，近年來隨著軟組織擴張術、組織皮瓣移植術等修復技術在整形外科領域的應用，瘢痕部位的術后外觀和功能得到了明顯的改善。近來亦有學者僅切除瘢痕的纖維部分，保留外層皮膚原位覆蓋創面，療效較好?，F在臨床上多采用手術切除后聯合應用藥物注射、放射治療、加壓治療、硅凝膠片敷貼等進行綜合治療。

3 藥物治療

近年來應用在治療病理性瘢痕的藥物較多，主要有皮質類固醇激素、抗腫瘤藥物、鈣離子通道阻滯劑、免疫調節劑、抗過敏類藥物、生物制劑、A型肉毒毒素(BTXA)、中藥類等。皮質類固醇激素是治療病理性瘢痕的常用藥物，無論是單獨使用還是配合術后瘢痕內注射，都取得了確切的療效。皮質類固醇激素是通過抑制瘢痕成纖維細胞增生，減少膠原纖維的合成，以及抑制炎癥介質的釋放來抑制瘢痕的形成。但皮質類固醇激素僅適用于小面積的病理性瘢痕，面積過大時，激素用量大，全身副作用明顯以及會引起瘢痕萎縮等不良癥狀。Kruh等〔2〕用手術加局部注射治療無復發率達到91.9%～95.24%。早在1999年，Fitzpatrick〔3〕首次報道病理性瘢痕局部注射抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶取得了良好的臨床效果，共有1 000多名患者臨床治療超過5 000多次。劉文春等〔4〕給30例瘢痕疙瘩患者應用平陽霉素治療，有效率達83%。Talmi等〔5〕在切除瘢痕疙瘩之后，縫合皮膚前局部注射0.4 mg/ml的絲裂霉素1 ml，治療后復查兩個月，創面瘢痕厚度在0～8 mm，治療效果滿意。局部注射鈣離子通道阻滯劑可使瘢痕萎縮、變軟、變平，其聯合手術治療病理性瘢痕的效果可與皮質類固醇激素相比。瘢痕切除區術中或術后每周給予維拉帕米2.5 g/L進行皮內注射，約3～4次，16例患者的22處瘢痕疙瘩有效率為55%〔6〕。于波等〔7〕體外培養增生性瘢痕成纖維細胞，應用流式細胞技術(FCM)檢測常規濃度(5 U/0.1 ml)BTXA作用72 h的成纖維細胞的凋亡情況并觀察細胞超微結構的變化。結果顯示常規濃度BTXA可以誘導體外培養的成纖維細胞發生凋亡，得出結論:BTXA對增生性瘢痕具有一定的治療作用，其作用機制可能是通過促進成纖維細胞凋亡，減少膠原分泌而實現的。實驗研究發現川芎嗪、丹參、粉防己堿、當歸、積雪草甙、五倍子、雷公藤等中藥提取物可以抑制瘢痕成纖維細胞增殖與膠原合成。趙自然等〔8〕收集處于指數生長期的成纖維細胞，分別加入不同濃度人參皂苷Rg3，結果顯示人參皂苷Rg3對體外成纖維細胞的抑制率隨濃度和時間的增加而增強，表明人參皂苷Rg3對人成纖維細胞增殖具有明顯的抑制作用。隨著藥物研究的深入，相繼有新的藥物應用于病理性瘢痕的臨床治療，如抗類風濕藥物依那西普〔9〕、免疫調節劑干擾素〔10〕等，但仍需進一步的臨床觀察。

4 放射療法

放射線對成纖維細胞分裂、增值及膠原纖維的合成具有明顯的抑制作用，既可作為單一的治療手段，也可以作為瘢痕手術后的輔助治療。放射線主要有X線、電子束和放射性核素?，F在臨床上常采用 β射線的敷貼器90Sr-90Y，最大射程11 mm，適合用于手術后的輔助治療，對深部正常組織的損傷很小。一般在術后1 w內開始照射。Ragoowansi等〔11〕建議應在術后3 d內開始放療治療，最好是在術后24 h內，效果要優于照射時間晚的病患。有學者主張先藥物注射治療病理性瘢痕，待瘢痕變薄、軟化后行放射治療。張文書等〔12〕采用32P膠體注射及敷貼聯合方法治療瘢痕疙瘩患者718例，共1 157處瘢痕疙瘩。結果表明，1個療程治愈率為32.9%，2個療程治愈率為66.6%，3個療程治愈率為94.8%，4個療程治愈率為100%。放射治療常見的不良反應有紅斑、水皰、色素改變、皮膚萎縮、皮膚角化過度、毛細血管擴張等。因此，應用放療治療病理性瘢痕要控制放射線的劑量，避免不良反應。有學者認為放射治療后皮膚腫瘤的發生率增加，但多數學者認為放射治療是安全可靠的，具體結論還有待臨床的進一步研究。

5 激光療法

激光治療病理性瘢痕是通過對組織細胞的熱效應，使組織蛋白變性、凝固壞死，致使毛細血管凝固，組織缺血缺氧，進而顆粒細胞溶解釋放膠原酶，增強膠原酶活性，瘢痕組織內膠原分解增加。CO2激光最先應用于治療病理性瘢痕，隨著醫用激光技術的不斷發展，Nd:YAG激光、高能CO2激光、脈沖染料激光、超脈沖連續波CO2掃描激光等也相繼應用于臨床。Navid Bouzari等〔13〕用Nd:YAG激光治療病理性瘢痕取得了很好的療效，術后早期應用效果比較理想。Kuo等〔14〕用10～18 J/cm2脈沖染料激光治療病理性瘢痕，結果顯示瘢痕成纖維細胞轉化生長因子-β(TGFβ1)表達明顯下降，成纖維細胞增殖核抗原(PCNA)降低，細胞增殖率下降，基質金屬蛋白酶(MMP)213活性增加，Ⅲ型膠原纖維的沉積減少，細胞外基質降解增加。激光治療的局限性主要是其穿透性不足，治療的深度不夠，有待進一步改進。

6 加壓治療

加壓治療具有相當悠久的歷史，1607年就有學者發現持續對手部瘢痕加壓可促進手功能的恢復。主要作用機制是壓力引起皮膚毛細血管閉塞，使得瘢痕組織缺氧，致使瘢痕組織的新陳代謝減低，膠原纖維的合成減少。Costa等〔15〕發現加壓治療通過誘導細胞凋亡，可以使肌成纖維細胞減少，瘢痕局部組織血流量減少，導致硫酸軟骨素4的降低和α-2巨球蛋白的減少，激活MMP系列，加速了瘢痕組織中膠原纖維的分解。但由于壓力治療療程較長，患者不易堅持。適應于瘢痕面積大以及不適宜手術、放療及局部藥物注射治療的患者。臨床治療時應遵循“早期、適量、持久”的原則〔16〕。

7 硅凝膠膜

硅凝膠瘢痕貼片治療瘢痕的作用機理目前尚不清楚，多數學者比較支持“水合作用”學說，其使皮膚角質層的水含量增加，發生水合作用〔17〕。硅凝膜能夠改善瘢痕的質地和厚度，膜下組織水分積蓄，因滲透壓的關系致使瘢痕內蛋白的沉積減少，而起到防止瘢痕的作用。硅凝膠膜的優點在于對人體皮膚無刺激性、無毒性、無抗原性。

8 基因治療

隨著基因研究的不斷發展，轉基因治療已成為目前治療病理性瘢痕的熱點，同時也面臨著巨大的挑戰。TGFβ是目前已知與病理性瘢痕關系最密切的細胞因子，TGFβ包括TGFβ1、TGFβ2、TGFβ3 三個亞型，大量實驗研究證明 TGFβ1、TGFβ2 與病理性瘢痕的發生密切相關。在病理性瘢痕中，TGFβ1、TGFβ2及TGFβ受體1、TGFβ受體2的表達明顯高于正常皮膚組織。Ruzek等〔18〕將TGFβ1受體2的逆轉錄病毒導入增生性瘢痕成纖維細胞內，阻斷TGFβ1受體Ⅱ后，瘢痕的生長與對照組相比明顯受到抑制，膠原合成量減少。Lin等〔19〕將人胎兒皮膚和成人皮膚移植到大鼠皮下，發現胎兒皮膚為無瘢痕愈合，而成人皮膚則有明顯瘢痕形成，經檢測，胎兒皮膚移植后的傷口內無TGF-β mRNA表達，而成人皮膚移植傷口內有 TGF-β1 mRNA的表達。目前病理性瘢痕研究的相關因子還有結締組織生長因子(CTGF)、血小板衍化生長因子(PDGF)、白介素類(IL)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(GFs)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、骨橋蛋白(OPN)等?？傊?，病理性瘢痕的發生與發展與諸多細胞因子相關，目前國內外針對病理性瘢痕的相關因子也做了大量的實驗研究，但僅限于動物實驗研究階段，并未應用到臨床治療中。

綜上所述，現在臨床多采用多種方式聯合治療病理性瘢痕，單一方式較難取得良好的臨床效果。近年在基因研究方面做了大量的病理性瘢痕的實驗研究，相信隨著對基因工程的不斷深入研究，未來有希望在分子水平來治療病理性瘢痕，攻克病理性瘢痕的治療難題。

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