γ－谷氨酰轉移酶作為心血管疾病標志物的研究進展

李鵬鵬 白 濤 王 帆 程 熠 鄭 楊

(吉林大學白求恩第一醫院心血管診治中心，吉林 長春 130021)

γ－谷氨酰轉移酶(GGT)是還原型谷胱甘肽代謝酶，主要分布于上皮細胞、腎小管上皮細胞、肝毛細膽管、中樞神經系統內的毛細血管內皮細胞〔1〕。血漿GGT以前經常作為飲酒過度和肝功能異常的標志，近來研究發現GGT在動脈粥樣硬化斑塊中也存在〔2，3〕，動脈粥樣硬化斑塊中GGT的堆積是氧化應激啟動與增強的必要條件，而氧化應激是導致心血管疾病的重要因素〔4〕。流行病學研究同樣也顯示，GGT與心肌梗死、心源性死亡等長期預后相關，這種關系獨立于肝臟疾病、酒精消耗和傳統的心血管危險因素〔5～7〕。

1 GGT的結構和功能

GGT是γ－谷氨酰基循環的重要調節酶，GGT催化γ－谷氨酰基從谷胱甘肽轉移到氨基酸、胺及具有甘氨酰甘氨酸結構的肽分子上;同時，GGT在異生化合物的脫毒中也起重要作用〔7〕。人體內有7個以上GGT基因，GGT基因位于染色體22 q11上〔8〕。但只有一個GGT基因能表達完整的功能蛋白，由于氨基酸序列的一致性，GGT沒有蛋白質意義上的同工酶。GGT蛋白初始表達為一條多肽鏈，之后通過蛋白酶裂解產生重鏈和輕鏈蛋白，形成成熟蛋白。GGT重鏈有胞內氨基末端序列，單一跨膜區域和結合輕鏈的胞外部分，活性位點在胞外的輕鏈上。輕鏈自身具有蛋白酶活性，在體外實驗中能消化重鏈。據推測，體內的重鏈不僅將輕鏈固定在細胞膜上，而且能修飾其催化活性。GGT有多達8個潛在的糖基化位點，并有嚴重的糖基化異質性，因而，GGT具有多種不同碳水化合物含量或結構的異構體，異構體與脂蛋白或免疫球蛋白A的結合，導致這些異構體電泳遷移率的差異〔9〕。

2 GGT與心血管疾病的關聯

血清GGT水平升高是全身炎癥反應激活和氧化應激增強的獨立指標〔10〕，即使GGT在正常值范圍內，血清GGT水平的升高對心血管疾病風險也具有一定的預測價值〔11，12〕。Emdin等〔5〕6年隨訪469例缺血綜合征和造影診斷冠心病的病例，校正其他心血管危險因素(如年齡、吸煙習慣、血清膽固醇、左心室射血分數、體質指數、糖尿病)后，發現血清GGT活性對心源性猝死和非致命性梗死的預后價值;GGT水平不僅與冠狀動脈疾病的程度，也與斑塊不穩定相關。另有研究顯示，在714例輕微的或未確診為急性心梗患者中，GGT水平升高與各種原因包括缺血性心臟病導致的死亡率顯著增加相關。這顯示了GGT與潛在冠心病的聯系。

此外，Ege等〔13〕調查120名經冠狀動脈血管造影確診的穩定型心絞痛患者，發現血清GGT活性與心外膜脂肪組織的厚度相關。Eroglu等〔14〕發現血清GGT活性與頸動脈內膜中層厚度關聯。Park等〔15〕發現血清GGT與動脈硬度增加獨立關聯。Aksakal等〔16〕入組442名經冠狀動脈血管造影確診的穩定型心絞痛患者，檢測其GGT水平、計算 SYNTAX積分，發現血清GGT水平隨SYNTAX積分從低到高而逐漸增加，血清GGT是SYNTAX積分的獨立預測因子，與穩定的冠脈疾病患者的冠脈復雜性和遠期死亡率獨立關聯。

3 GGT的致病機制

研究發現，GGT存在于動脈粥樣硬化斑塊內，即在斑塊完全形成前即與風險因子相互關聯，促進斑塊的演變和破裂〔4，17〕。GGT谷胱甘肽/GGT依賴的鐵還原反應發病是低密度脂蛋白(LDL)氧化的必要條件〔18〕。氧化應激與動脈粥樣硬化關系密切，同時它也是多條炎癥信號轉導通路的必要組成，氧化應激對動脈粥樣硬化形成具有普遍意義。亞臨床微炎癥反應是動脈粥樣硬化形成的一種因素，GGT與C反應蛋白(CRP)間的關聯表明，血清GGT水平升高與亞臨床微炎癥反應相關，基線GGT檢測對評估心血管風險具有一定價值〔19〕。

血清GGT水平升高可能增強GGT結合脂蛋白進入動脈粥樣化斑塊。血液中GGT與脂蛋白形成復合體，動脈壁LDL和GGT的沉積可能是GGT與氧化型LDL(oxLDL)和CD68+泡沫細胞共定位、動脈粥樣硬化斑塊 GGT水平升高的原因〔4，20〕。GGT與炎癥過程可能存在關聯，在白三烯C4與白三烯D4的相互轉換中起關鍵作用〔21〕。

GGT在動脈粥樣硬化斑塊內聚集的確切機制，目前尚未完全清晰。研究發現，斑塊內具有鐵離子、GGT與脂蛋白的結合使得LDL具有GGT活性〔20，22〕。在胞外環境中，GGT能唯一水解谷氨酸和半胱氨酸之間γ－谷氨酰鍵，余下的半胱氨酰甘氨酸由細胞膜上的二肽酶水解，進而由細胞攝取用于谷胱甘肽的再合成〔19〕。半胱氨酰甘氨酸是Fe3+的強效還原劑，可將Fe3+還原為Fe2+，并產生磺酰自由基，而磺酰自由基進一步促發超氧陰離子、H2O2和oxLDL的形成，鐵離子的代謝可能影響血清GGT 的預測值〔23〕。

4 血清GGT水平的干預

GGT可反映氧化應激，與動脈粥樣硬化的范圍和嚴重程度有關，存在于動脈壁的GGT是動脈粥樣硬化的罪魁禍首。目前雖然沒有確切的治療方法來降低GGT，并且沒有直接的證據表明降低GGT能減輕心血管事件的風險，但數據顯示，貝特類藥物治療可有效降低高脂血癥患者血清GGT水平以改善血脂水平〔24〕，它提供了一個降低風險的切實可行的手段〔25〕。另一方面，酒精性脂肪肝患者貝特類藥物治療的短期試驗未能顯著降低血清GGT，但血清甘油三酯水平大幅下跌〔26〕。這有助于更好地理解血脂變量和血清GGT水平之間的相互關系。此外，研究表明，人類血小板可能是GGT的來源，增加動脈粥樣硬化斑塊的血小板周轉可能有助于增加血清GGT水平〔27〕。

GGT作為心血管疾病標志物的研究已經取得一定進展。血清GGT可能有助于斑塊內GGT的積累。血清GGT的微妙漸變可能有助于預測長期的心血管預后。斑塊內GGT與炎癥生物標志物、血漿脂蛋白及其他獨立因素的相互作用，還需要進一步的研究。

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