新型納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展

張坤馳， 呂邵娃， 王艷宏， 李永吉， 李 欣， 劉 盧

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江哈爾濱 150040)

納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體 (Nanostructured lipid carrier，NLC)［1］是將化學(xué)差異較大的固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)的混合物作為基質(zhì)材料，具有很好的耐受性和低體內(nèi)毒性。與聚合物納米粒相比，NLC避免了有機(jī)溶劑殘留、聚合物的細(xì)胞毒性等缺點(diǎn);與固體脂質(zhì)納米粒相比，NLC不容易形成具有較少晶體缺陷的完美晶體，有足夠空間容納藥物分子，藥物不容易從基質(zhì)中流失。NLC納米粒懸濁液可制成凍干粉，給藥前再生既可［2］。

1 納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體的結(jié)構(gòu)與性能評(píng)價(jià)

1.1 形態(tài)結(jié)構(gòu) NLC可形成3種不同結(jié)構(gòu)構(gòu)型，即缺陷型、無(wú)定型及復(fù)合型［3］。缺陷型即混合使用化學(xué)性質(zhì)差異較大的固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)作為基質(zhì)，破壞了分子間有規(guī)則的排列，形成了無(wú)序的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，這種晶格缺陷使藥物在體系中具有更大的分散空間;無(wú)定型則是在載帶藥物的混合基質(zhì)冷卻到室溫時(shí)，形成固體卻不結(jié)晶，此時(shí)融化的脂質(zhì)形成無(wú)定型的基質(zhì)，藥物分散在其中;由于藥物在液體脂質(zhì)中的溶解度通常高于固體脂質(zhì)，基于此產(chǎn)生了第三種復(fù)合型NLC，即在固態(tài)脂質(zhì)基質(zhì)中，包含極小的液態(tài)納米室，并與固態(tài)基質(zhì)隔開(kāi)。

1.2 包封率 對(duì)于NLC的性能評(píng)價(jià)，最重要的指標(biāo)是包封率、粒徑和zeta電位。包封率是考察整個(gè)體系中，藥物形成納米粒系統(tǒng)的比例，包封率的大小受一些因素的影響，如固態(tài)和液態(tài)脂質(zhì)的比例、投藥量、體系pH、表面活性劑的種類與濃度等。對(duì)此已有一些研究，Pathak等［4］用山崳酸甘油酯和三甘油辛-癸酸酯為載體，用超聲分散法制備利多卡因NLC傳遞系統(tǒng)，結(jié)果表明當(dāng)液態(tài)脂質(zhì)的比例在10%時(shí)體系有最大包封率為95.96%±0.985%，當(dāng)液態(tài)脂質(zhì)的比例超過(guò)10%時(shí)，包封率降低;當(dāng)液態(tài)脂質(zhì)的比例少于10%時(shí)，包封率也會(huì)降低，在液態(tài)脂質(zhì)比例為40%時(shí)，包封率降到53.95%。

1.3 粒徑 通常使用粒度分析儀測(cè)量體系中分散相的粒徑和分布規(guī)律，影響粒徑的因素通常有固液脂質(zhì)的比例、分散液的pH、表面活性劑的濃度、投藥量等。Sanad等［5］利用溶劑分散法制備Oxybenzone NLC，粒徑在液態(tài)脂質(zhì)的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%時(shí)，與其質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%時(shí)相比明顯減小，同時(shí)投藥量的大小也對(duì)粒徑產(chǎn)生顯著影響。總結(jié)其它對(duì)NLC的研究，對(duì)粒徑影響較大的因素除了載體的選擇和用量外，還有制備方法。使用高壓勻質(zhì)法時(shí)，樣品粒徑受勻質(zhì)次數(shù)和勻質(zhì)壓力的影響，勻質(zhì)次數(shù)越多，勻質(zhì)壓力越大，粒徑越小;使用超聲乳化法時(shí)，超聲時(shí)間和頻率的增加，使粒徑大小降低，但幅度較小。

1.4 Zeta電位 Zeta電位是用來(lái)描述分散體系中粒子和受電現(xiàn)象影響的分散體系性質(zhì)間靜電作用的一個(gè)重要參數(shù)，對(duì)于研究藥物分散體系的物理穩(wěn)定性具有十分重要的意義。當(dāng)Zeta電位的絕對(duì)值減小，則分散體的排斥勢(shì)壘降低，微粒發(fā)生聚集，體系黏度隨之增大，粒徑變大。已有的研究表明，改變體系的pH可以使電位的絕對(duì)值產(chǎn)生變化，從而調(diào)整體系的穩(wěn)定性。體系的穩(wěn)定性主要決定于表面活性劑的化學(xué)組成，離子強(qiáng)度和溫度的改變也對(duì)Zeta電位產(chǎn)生影響。Mosharraf等［6］發(fā)現(xiàn)粒徑增大與Zeta電位減小具有相關(guān)性，證明了表面電荷的特性可以影響粒徑大小。

1.5 其它性能評(píng)價(jià)

1.5.1 表面形貌觀察 透射電子顯微鏡法 (TEM)是最常用的觀察表面形態(tài)的方法，TEM是一系列透鏡組，當(dāng)電子束入射到樣品表面上時(shí)，一部分電子深入樣品內(nèi)部，TEM利用這些電子成像，觀察樣品的表觀形態(tài)。除此以外，掃描電子顯微鏡 (SEM)也可以對(duì)樣品表面形貌進(jìn)行觀測(cè)。SEM是利用入射電子束，激發(fā)樣品表面產(chǎn)生各種物理信號(hào)，并被信號(hào)檢測(cè)器接收，對(duì)應(yīng)調(diào)制陰極信號(hào)管的亮度，從而獲得樣品的放大成像［7］。

1.5.2 X射線衍射分析 X射線是電磁波，波長(zhǎng)在0.05～0.25 nm之間的X射線與晶體中原子間距相當(dāng)，當(dāng)其通過(guò)晶體時(shí)會(huì)發(fā)生衍射現(xiàn)象，從而可用于研究晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)［8］。

1.5.3 差示掃描量熱法 差示掃描量熱法 (differential scanning calorimetry，DSC)是目前在藥物研究中應(yīng)用最廣的熱分析方法之一，是在程序控制溫度下，測(cè)量輸給物質(zhì)與參比物的功率差和溫度關(guān)系的一種技術(shù)。在程序控溫過(guò)程中，始終保持試樣和參比物溫度相同:保持R側(cè)以給定的程序控溫，通過(guò)變化S側(cè)的加入量來(lái)達(dá)到補(bǔ)償?shù)淖饔谩Ｓ涗洘崃髁繉?duì)T的關(guān)系曲線就可得到DSC曲線。試樣和參比物各自獨(dú)立加熱，隨時(shí)保持兩者的溫度相同。如果樣品發(fā)生相變或失重，它與參比物間產(chǎn)生溫度差時(shí)，系統(tǒng)提供功率補(bǔ)償使兩者再度保持平衡［9］。而所要補(bǔ)償?shù)墓β蕜t相當(dāng)于樣品熱量的變化。對(duì)于納米粒樣品和所用原料藥物、載體等物質(zhì)，分別進(jìn)行差熱掃描，相變溫度差不同，曲線中會(huì)在不同溫度下顯示峰，故可以考察樣品的純度、結(jié)晶度等。

2 制備方法及載體選擇

鑒于NLC是在固體脂質(zhì)納米粒 (Solid lipid nanoparticles，SLN)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的脂質(zhì)納米粒，故制備方法基本與SLN一致，目前被廣泛使用的是高壓勻質(zhì)法、溶劑分散法、熔融-超聲乳化法等。

2.1 制備方法

2.1.1 高壓勻質(zhì)法 高壓勻質(zhì)法是將熔融狀態(tài)下的藥物、固態(tài)脂質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)分散于含有表面活性劑的水相中，利用高壓勻質(zhì)機(jī)循環(huán)乳化制得。熔融液在勻質(zhì)機(jī)內(nèi)部，受到高剪切力的作用，使體系形成納米級(jí)。樣品制備過(guò)程中，勻質(zhì)次數(shù)的增加使粒徑和分布系數(shù)顯著下降的同時(shí)，也使包封率和載藥量略有降低，可能是因?yàn)榧羟辛^(guò)大，導(dǎo)致藥物泄露［10］;而壓力的增大會(huì)使溫度升高，溫度升高使黏度降低，粒徑減小，但同時(shí)也容易導(dǎo)致載體材料和藥物降解，故使用此方法時(shí)應(yīng)同時(shí)考慮各方面的影響以優(yōu)選工藝。此方法是目前公認(rèn)為最適合SLN與NLC體系放大生產(chǎn)的方法，Muchow等［11］探索出具備物理穩(wěn)定性的SLN、NLC和藥質(zhì)體 (lipid-drug conjugates)給藥系統(tǒng)的生產(chǎn)方法，通過(guò)使用不同型號(hào)的高壓勻質(zhì)機(jī)，將產(chǎn)品進(jìn)程由實(shí)驗(yàn)室規(guī)模放大到大規(guī)模生產(chǎn)，并且大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)品。

2.1.2 溶劑分散法 溶劑分散法是將固態(tài)脂質(zhì)、液態(tài)脂質(zhì)及藥物溶于有機(jī)溶劑中，在攪拌條件下注入含有乳化劑的水相，離心后冷卻得NLC樣品。在制備過(guò)程中，通常使用藥物的飽和溶液作為分散相。Varshosaz等［12］采用水性溶劑擴(kuò)散法制備氟二氧嘧啶 (5-Fu)的靶向傳遞系統(tǒng)NLC，以單硬脂酸甘油酯為固態(tài)脂質(zhì)，油酸或辛癸酸甘油三酯為液態(tài)脂質(zhì)，將載體及藥物于溶于乙醇和丙酮的混合溶劑中，吐溫80或聚乙二醇硬脂酸酯為乳化劑，注入水相制得。樣品粒徑139.2 nm，zeta電位－18 mV，載藥量為34.2%，結(jié)晶度為0.63%。此方法快速、簡(jiǎn)單并對(duì)儀器要求不高，但容易造成有機(jī)物殘留。

2.1.3 熔融-超聲乳化法 此方法是將藥物和脂質(zhì)混合物加熱熔融后，將脂質(zhì)滴入到汗表面活性劑的水溶液中，攪拌后超聲分散，冷卻即得NLC樣品。超聲作用在兩相界面上產(chǎn)生乳化作用，從而引發(fā)反應(yīng)。

2.2 載體選擇 制備NLC常用的固態(tài)脂質(zhì)有三棕櫚酸甘油酯、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、膽固醇及鯨蠟等;報(bào)道過(guò)的液態(tài)脂質(zhì)有辛酸癸酸三甘油酯、油酸、棕櫚酸異丙酯、大豆油等［13］。總結(jié)現(xiàn)有的研究，選擇載體通常有兩點(diǎn)要求，一是為了使脂質(zhì)基質(zhì)有盡可能多的晶體缺陷，需要選擇化學(xué)差異較大的脂質(zhì)混合來(lái)作為脂質(zhì)基質(zhì)，即液態(tài)脂質(zhì)和固態(tài)脂質(zhì)的混合［14］。二是在形成復(fù)合型NLC時(shí)，即液體油類的毫微間格分散在脂質(zhì)微粒的固體基質(zhì)中，藥物在液體油類的溶解度需要大于在固態(tài)脂質(zhì)中的溶解度，由此提高藥物的包封率［15］。

3 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的給藥途徑

納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體 (NLC)系統(tǒng)的主要給藥途徑集中外用、眼用及口服等方面，注射和經(jīng)肺等給藥途徑也有報(bào)道。目前研究較多的是將載帶藥物的NLC制成局部皮膚給藥系統(tǒng)，對(duì)于藥效較弱的藥物，可以通過(guò)NLC的高載藥量進(jìn)行局部治療，減少血藥濃度及藥物毒副作用［16］。在各種劑型中，NLC的優(yōu)勢(shì)基本體現(xiàn)在提高了包封率、增加了穩(wěn)定性、緩控釋作用和靶向作用等方面。

3.1 外用給藥 Puglia等［17］制備了苯佐卡因和利多卡因的NLC外用皮膚制劑，而離體皮膚試驗(yàn)表明藥物均勻分散于NLC基質(zhì)后與藥物水溶液相比，在水相中的泄露較少，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明藥物的釋放有長(zhǎng)效作用 (P＜0.01)。Doktorovová等［18］制備了載帶氟替卡松丙酸酯的NLC外用皮膚制劑，包封率達(dá)95%。除了制備載藥物成分的NLC，對(duì)于外用皮膚制劑，還有一些研究集中在化妝品的制備上。如2005年10月首例引入市場(chǎng)的NLC化妝品——納米Q10酶修護(hù)霜，Pardeike等［19］研究了產(chǎn)品與皮膚的相容性和延展性，水合作用等，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)28 d的使用，皮膚的水合作用遠(yuǎn)高于對(duì)照組。其優(yōu)勢(shì)在于納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的粒徑越小，其皮膚黏附性越高，粒子之間的碰撞減少了皮膚表面的失水孔隙，增加了水合作用并提高了穩(wěn)定性［20-21］。

3.2 眼用給藥 Shen等［22］將載帶環(huán)孢霉素A(CyA)的NLC制成眼用制劑，使用半胱氨酸與聚乙二醇硬脂酸酯為基質(zhì)，結(jié)果表明，CyA的全身血藥濃度極低，而在眼部表面組織和眼前房卻保持較高水平，同時(shí)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明其在角膜有緩釋和長(zhǎng)效作用。Araújo等［23］研究了靶向于玻璃體的去炎松丙酮化合物的NLC眼部滴劑，以高壓乳勻法制備而成并得到95%的包封率，具有長(zhǎng)效的控釋作用和長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

3.3 口服給藥 NLC作為口服藥物系統(tǒng)載體，主要優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在提高生物利用度的方面。Zhuang等［24］將水中溶解度極小的藥物長(zhǎng)春西汀 (VIN)制成口服制劑 (VIN-NLC)，平均包封率可達(dá)94.9%，體外釋放度試驗(yàn)表明VIN具備持續(xù)釋藥效應(yīng)并沒(méi)有突釋作用。用大白鼠進(jìn)行生物利用度檢測(cè)，結(jié)果表明VIN-NLC的生物利用度為VIN懸浮液的322%。NLC劑型顯著提高了VIN的口服生物利用度并證明了難溶性藥物制成口服NLC傳遞系統(tǒng)是可行的。Muchow等［25］用熱高壓勻質(zhì)法將口服生物利用度低的酸睪酮 (TU)制成TU-NLC，TU以分子形式分散在基質(zhì)中，生物利用度與陽(yáng)性對(duì)照組基本一致。

4 納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的表面修飾

在NLC這種劑型出現(xiàn)的早期，研究者的注意力大多集中在制備工藝方面，而近一兩年來(lái)NLC的研究則逐漸轉(zhuǎn)向體內(nèi)及體外釋藥行為和化學(xué)修飾方面。經(jīng)修飾后的NLC除了包封率、穩(wěn)定性等方面的優(yōu)勢(shì)外，通常在某方面的功能上有顯著提高，如長(zhǎng)循環(huán)、靶向、熱敏感等。

Tian等［26］用部分脫乙酰基水溶殼聚糖對(duì)NLC進(jìn)行表面修飾，制備有效的眼用制劑 (NLC-PDSC)，先用用熔融乳化法制備載帶氟比洛芬 (FB)的 NLC，在用0.15%(W/V)PDSC溶液包被后，以家兔角膜實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)修飾后的NLC角膜滲透，滲透系數(shù)與FB磷酸鹽溶液相比有顯著增加，經(jīng)修飾的NLC保留活性時(shí)間增加。Zhao等［27］用葉酸受體靶向的兩親性共聚物，即聚乙二醇通過(guò)氰基丙烯酸鹽黏合劑與膽甾醇基締合修飾多烯紫杉醇的NLC，使其具備長(zhǎng)循環(huán)作用及對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性。為了提高羥基喜樹(shù)堿(HCPT)的靶向效率，Su等［28］分別用2×10－3mmol和5×10－3mmol的抑生長(zhǎng)肽-聚乙烯乙二醇單硬脂酸鹽修飾載帶HCPT的NLC，在高修飾水平時(shí)，NLC的性能更穩(wěn)定、釋放更慢，并且修飾后的NLC與未修飾的相比具有長(zhǎng)循環(huán)作用，并對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)激素抑制素受體有靶向作用。

5 NLC在中藥領(lǐng)域的應(yīng)用

鑒于NLC能夠提高多種藥物的生物利用度，通常選用可生物降解的、生理相容的生物脂質(zhì)制備NLC。這種載藥體系同樣適合中藥成分的包封，楊春榮等［29］為了解決半衰期短、穩(wěn)定性差等問(wèn)題，制備了石杉?jí)A甲NLC，室溫放置3個(gè)月后粒徑及包封率變化不明顯。李翔等［30］因?yàn)槎辔髯仙即?(DTX)的毒副作用，并為了提高制劑的腫瘤靶向性和臨床療效，制備了DTX-NLC。陳佳等［31］為了提高黃芪甲苷 (astragaloside IV，AST)的生物利用度，制備了ASTNLC，包封率達(dá)94.37% ±0.39%。阮婧華等［32］因槲皮素幾乎不溶于水、脂溶性較小、口服生物利用度低，影響臨床應(yīng)用，制備槲皮素NLC。賈樂(lè)姣等［33］采用乳化蒸發(fā)低溫固化法制備水飛薊賓NLC，試圖解決水飛薊賓水溶性差、不溶于一般有機(jī)溶劑，口服吸收差，生物利用度低的問(wèn)題。

總結(jié)以中藥成分為研究對(duì)象的納米脂質(zhì)結(jié)構(gòu)載體研究，大多數(shù)針對(duì)的是難溶性藥物，即不溶于水也難溶于有機(jī)溶劑的藥物，此類藥物口服生物利用度低，制成NLC后，可增加其生物利用度。對(duì)于半衰期短的中藥成分，制成NLC后，其緩釋作用亦可增強(qiáng)治療效果［34-35］。

6 總結(jié)

納米脂質(zhì)載體在應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)毋庸置疑，而作為比較有發(fā)展?jié)摿Φ妮d體，尤其在制備及表面修飾研究方面前景廣闊。納米脂質(zhì)載體可形成包合和吸附兩種模式［36］。在包合模式中，根據(jù)藥/脂比和溶解度的不同，藥物可以主要分布在固態(tài)脂質(zhì)中，也可以分布在液態(tài)脂質(zhì)中，還可以分子狀態(tài)分散于NLC的整個(gè)無(wú)定型的基質(zhì)中。吸附模式中，藥物主要集中在NLC的界面特別是脂質(zhì)表面的乳化劑層中。藥物的包封機(jī)理決定了粒徑大小和物理穩(wěn)定性，也影響著藥物的釋放［37］。

目前的研究多集中于脂溶性藥物的研究，對(duì)水溶性藥物載藥特征的研究較少，且對(duì)于單成分藥物的研究較多，對(duì)于多成分的則較少。隨著對(duì)NLC的研究逐漸深入，對(duì)于水溶性和多成分藥物的研究具有很大的研究空間，對(duì)改善中藥多成分生物利用度低和安全性方面的問(wèn)題提供了新思路和新方法，隨著其制備方法的研究日趨成熟，相信很多中藥成分的工業(yè)化生產(chǎn)指日可待。

［1］Müller R H，Hildebrand G E.Pharmazeutische Technologie:Moderne Arzneiformen［M］.Stuttgart:Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，2003:246-253.

［2］Müller R H，M?der K，Gohla S H.Solid lipid nanoparticles(SLN)for controlled drug delivery-a review of the state of the art［J］.Eur J Pharm Biopharm，2000，50(1):161-177.

［3］Müller R H，Radtke M，Wissing S A.Nanostructured lipid matrices for improved microencapsu-lation of drugs［J］.Int J Pharm，2002，242(1-2):121-128.

［4］Pathak P，Nagarsenker M.Formulation and evaluation of lidocaine lipid nanosystems for dermal delivery［J］.AAPS Pharm Sci Tech，2009，10(3):985-992.

［5］Sanad R A，Abdelmalak N S，Elbayoomy T S，et al.Formulation of a novel oxybenzone-loaded nanostructured lipid carriers(NLCs) ［J］.AAPS Pharm Sci Tech，2010，11(4):1684-1594.

［6］Mosharraf M，Taylor K M，Craig D Q.Effect of calcium ions on the surface charge and aggregation of phosphadylcholine liposomes［J］.J Drug Target，1995，2(6):541.

［7］進(jìn)藤大輔，及川哲夫.材料評(píng)價(jià)的分析電子顯微方法［M］.劉安生譯.北京:冶金工業(yè)出版社，2011:1-10.

［8］馬禮敦.近代X射線多晶體衍射——實(shí)驗(yàn)技術(shù)與數(shù)據(jù)分析［M］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2004:16-27.

［9］Castelli F，Puglia C，Sarpietro M G，et al.Characterization of indometh-acin-loaded lipid nanoparticles by differential scanning calorimetry［J］.Int J Phar，2005，304(1-2):231-238.

［10］Yoncheva K，Vandervoort J，Ludwig A.Influence of process parameters of high-pressure emulsification method on the properties of pilocarpine-loaded nanoparticles［J］.J Microencapsul，2003，20(4):449.

［11］Muchow M，Maincent P，Müller R H.Lipid nanoparticles with a solid matrix(SLN，NLC，LDC)for oral drug delivery［J］.Drug Dev Ind Pharm，2008，34(12):394-405.

［12］Varshosaz J，Hassanzadeh F，Sadeghi H，et al.Galactosylat-ed nanostructured lipid carriers for delivery of 5-FU to hepatocellular carcinoma［J］.J Liposome Res，2012，22(3):224-236.

［13］陳 晶，顧月清.納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2010，34(12):535-541.

［14］姜賽平，田治科，盧曉陽(yáng).納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的制備及性質(zhì)研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2008，39(10):773-776.

［15］李 勇，曲韻智，李津明，等.納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的研究進(jìn)展［J］.黑龍江醫(yī)藥，2009，17(6):781-784.

［16］劉 凱，孫 進(jìn)，何仲貴.新型納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體系統(tǒng)的研究進(jìn)展［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，25(3):236-241.

［17］Puglia C，Sarpietro M G，Bonina F，et al.Development，characteri zation，andin vitroandin vivoevaluation of benzocaine and lidocaine-loaded nanostructrured lipid carriers［J］.J Pharm Sci，2011，100(5):1892-1899.

［18］Doktorovová S，Araújo J，Garcia M L，et al.Formulating fluticasone propionate in novel PEG-containing nanostructured lipid carriers(PEG-NLC)［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2010，75(2):538-542.

［19］Pardeike J，Schwabe K，Müller R H，et al.Influence of nanostructured lipid carriers(NLC)on the physical properties of the Cutanova Nanorepair Q10 cream and thein vivoskin hydration effect［J］.Int J Pharm，2010，396(1-2):166-173.

［20］Pardeike J，Hommoss A，Muller R H，et al.Lipid nanoparticles(SLN，NLC)in cosmetic and pharmaceutical dermal products［J］.Int J Pharm，2009，366(1-2):170-184.

［21］Junyapraserta V B，Teeranachaideekul V，Soutoc E B，et al.Q10-loaded NLC versus nanoemulsions:stability，rheology andin vitroskin permeation［J］.Int J Pharm，2009，377(1-2):207-214.

［22］Shen Jie，Deng Yanping，Jin Xuefeng，et al.Thiolated nanostructured lipid carriers as a potential ocular drug delivery system for cyclosporine A:Improvingin vivoocular distribution［J］.Int J Pharm，2010，402(1-2):248-253.

［23］Araújo J，Gonzalez-Mira E，Egea M A，et al.Optimization and physicochemical characterization of a triamcinolone acetonide-loaded NLC for ocular antiangiogenic applications［J］.Inte J Pharm，2010，393(1-2):167-175.

［24］Zhuang Chunyang，Li Ning，Wang Mi，et al.Preparation and characterization of vinpocetine loaded nanostructured lipid carriers(NLC)for improved oral bioavailability［J］.Int J Pharm，2010，394(1-2):179-185.

［25］Muchow M，Maincent P，Müller R H，et al.Production and characterization of testosterone undecanoate-loaded NLC for oral bioavailability enhancement［J］.Drug Dev Ind Pharm，2011，37(1):8-14.

［26］Tian B，Luo Q，Song S，et al.Novel surface-modified nanostructured lipid carriers with partially deacetylated water-soluble chitosan for efficient ocular delivery［J］.J Pharm Sci，2012，101(3):104 0-1049.

［27］Zhao X，Zhao Y，Geng L，et al.Pharmacokinetics and tissue distribution of docetaxel by liquid chromatography-mass spectrometry:evaluation of folate receptor-targeting amphiphilic copolymer modifiednanostructured lipid carrier［J］.J Chromatogr BAnalytTechnolBiomedLifeSci， 2011， 879(31):3721-3727.

［28］Su Z，Niu J，Xiao Y，et al.Effect of octreotide-polyethylene glycol(100)monostearate modification on the pharmacokinetics and cellular uptake of nanostructured lipid carrier loaded with hydro-xylcamptothecine［J］.Mol Pharm，2011，8(5):1641-1651.

［29］楊春榮，孫忻，趙秀峰，等.Box-Behnken效應(yīng)面法優(yōu)化石杉?jí)A甲納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體處方［J］.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，28(10):769-774.

［30］李 翔，陳 穎，王雅暉，等.多西紫杉醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中主藥含量及包封率測(cè)定［J］.中國(guó)藥房，2008，19(22):1743-1745.

［31］陳 佳，龔 濤.黃芪甲苷納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體凍干粉的制備及其初步質(zhì)量評(píng)價(jià)［J］.華西藥學(xué)雜志，2011，26(6):530-533.

［32］阮婧華，肖吉嬌，朱 迪，等.口服槲皮素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的制備及體外評(píng)價(jià)［J］.華西藥學(xué)雜志，2010，25(4):403-405.

［33］賈樂(lè)姣，張典瑞，王言才.水飛薊賓納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中主藥含量及包封率測(cè)定［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2009，44(18):1400-1403.

［34］李 磊，周雪芹，孫 進(jìn)，等.注射用亮菌甲素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體系統(tǒng)的制備、體外釋藥及體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2012，47(4):287-291.

［35］林東海，孫秀燕，李金明，等.呋喃二烯納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體的制備及包封率的研究［J］.煙臺(tái)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，22(2):127-131.

［36］Kuo Y C，Chung J F.Physicochemical properties of nevirapineloaded solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2011，83(2):299-306.

［37］Yuan H，Wang L L，Du Y Z，et al.Preparation and clisiacteriatics of nanoetructured lipid carriers for control-releasing progesterone by melt-emulsification［J］.Colloids Surf B Biointerfaces，2007，60(2):174-179.