中藥揮發油納米給藥系統的研究進展Δ

施峰，趙繼會，郭騰，馮年平（上海中醫藥大學中藥學院，上海 201203）

中藥揮發油是一種具有揮發性的特殊中藥組分，廣泛分布于菊科、蕓香科、傘形科、唇形科、樟科、木蘭科、姜科等植物中。揮發油多具芳香開竅、引藥上行的功用，在抗腫瘤、抗菌、抗炎和心腦血管系統、呼吸系統疾病等多方面都具有作用[1]。中藥揮發油為液態，并且具有溶解度差、易揮發、不穩定等特點，如何得到質量穩定的揮發油制劑是研究的重點[2]。近年來，β-環糊精包合技術的研究得到了廣泛的發展[3]，但β-環糊精包合技術工序煩瑣、包合率及揮發油利用率低、有機溶劑殘留等問題使得其仍停留在初級研究階段[4]。

納米給藥系統由于能提高中藥的溶解度、穩定性并具有緩控釋及靶向性，引起了越來越多的關注[5-8]，這為中藥揮發油制劑的研究提供了技術支持。目前，將納米技術運用到中藥揮發油的研究日益增多，并且取得了良好的效果。本文對中藥揮發油納米給藥系統的研究作一綜述，并對研究過程中存在的問題進行分析，以期為含揮發油的中藥制劑研究提供參考和借鑒。

1 微乳及自微乳給藥系統

微乳是由油相、水相在表面活性劑和助表面活性劑作用下混合形成的熱力學穩定的分散體系。自微乳不含有水相，組成自微乳的油相、表面活性劑和助表面活性劑在胃腸道自發形成微乳。微乳及自微乳的粒徑一般為10～100 nm。通常情況下，揮發油難溶于水，但是在組成微乳及自微乳的油相中有很好的溶解度。因此，微乳及自微乳給藥系統能夠很好地提高揮發油的溶解度[9-10]。

易紅等[11]通過滴定法研究了微乳給藥系統對紫蘇葉油、甜橙油、廣藿香油、連翹油、薄荷油的增溶作用。研究結果表明，適宜的微乳處方可以增加揮發油的溶解度，使揮發油能夠形成均一穩定的分散溶液。該研究還發現，隨著揮發油相對密度的增加，微乳對揮發油的增溶量也隨之加大，而且油相的分子質量也與增溶效果有一定的關系。Yao G等[12]制備了藁本揮發油自微乳給藥系統及其軟膠囊，探索了自微乳給藥系統在提高藁本揮發油溶解度和腸吸收方面的優勢。結果表明，制備出的藁本揮發油自微乳粒徑小于50 nm，顯著地提高了溶解度，并且吸收率分別是藁本揮發油和其β-環糊精包合物的2.53、1.59倍。Zhao Y等[13]借助偽三元相圖研究了莪術揮發油自微乳的制備方法及其生物利用度。結果表明，制備出的莪術揮發油自微乳粒徑為68.3 nm，Zeta電位為－41.2，自微乳在25℃下放置12個月仍然穩定；生物藥劑學研究發現，莪術揮發油自微乳的AUC0-∞與cmax分別是莪術揮發油的1.7、2.5倍，大大提高了生物利用度。

2 脂質體給藥系統

脂質體是將藥物包裹于類脂質雙分子層內形成的微型包囊體。脂質體給藥系統運用于揮發油，可以起到液體藥物固化的效果，同時揮發油被包封后可以提高穩定性并且起到靶向的作用[14]。

劉讓如[15]采用乙醇注入-超聲法制備了乳香揮發油脂質體，并對其肝靶向性進行了探索。結果表明，乳香揮發油脂質體粒徑為150 nm，Zeta電位為－39.5，包封率達到87.7%。同時，乳香揮發油脂質體體現出一定的靶向性，其抑瘤率與乳香揮發油相比得到顯著提高，中劑量的抑瘤強度已經與5-FU注射液相當。吳敏等[16-18]采用薄膜分散法、高壓均質法等不同的方法制備了辛夷揮發油脂質體，對其制備工藝、釋放過程、藥理作用及毒理作用進行了研究。結果表明，脂質體給藥系統能夠明顯延緩藥物在體外的釋放，使辛夷揮發油具有緩釋的特征；與辛夷揮發油原藥相比，辛夷揮發油脂質體體現出更好的抗炎、抗過敏效果，同時辛夷揮發油脂質體灌胃及鼻腔給藥無明顯毒性反應。

3 固體脂質納米粒給藥系統

固體脂質納米粒是采用固態脂質材料，將藥物包裹于類脂核中或吸附于納米粒表面形成的固體膠粒給藥體系。由于兼具脂質體和納米粒的優勢，故是一種極有發展前景的新型給藥載體。與脂質體相似，固體脂質納米粒給藥系統可以對揮發油進行包裹，從而起到液態藥物固化的效果，同時增加了揮發油的穩定性；而且，固體脂質納米粒毒性低，能大規模地進行生產[19-20]。

Lai F等[21-22]采用高壓均質法制備了藜蒿揮發油固體脂質納米粒，并對其揮發性及體外透皮性能進行了研究。結果表明，制備的藜蒿揮發油固體脂質納米粒粒徑為199 nm，Zeta電位為－36.2，包封率達到92%；體外揮發性研究表明，被固體脂質納米粒包封后，藜蒿揮發油損失量明顯減少，很好地起到了提高揮發油穩定性的目的；同時，揮發油經包裹后透皮性能得到了明顯提高。韓靜等[23-24]借助熔融-超聲法制備了降香揮發油固體脂質納米粒給藥系統，并探索了其體外釋放特性。研究結果表明，降香固體脂質納米粒粒徑為40 nm，包封率達到了91.27%，包封后降香揮發油的釋放明顯具有緩釋特征。

4 納米結構脂質載體給藥系統

納米結構脂質載體是在固體脂質納米粒基礎上改進的新一代脂質納米給藥系統，它在固體脂質載體中加入了一定量的液體脂質，從而提高了載藥量和包封率，是一種極具發展前景的新型納米給藥系統[25]。

Zhao XL等[26]采用熔融-乳化法制備了莪術油納米結構脂質載體，并研究了其體外釋放特性及體內生物藥劑學性質。研究結果表明，莪術油納米結構脂質載體的體外釋放具有控釋特征；與莪術油原型相比，納米結構脂質載體給藥系統能顯著提高莪術油的生物利用度。楊凱亮等[27]采用熔融超聲-低溫固化法制備了莪術油納米結構脂質載體，對其處方及抑瘤作用進行了探索。結果表明，莪術油納米結構脂質載體粒徑為82.26 nm，Zeta電位為－23.53，包封為94.95%，抑瘤率與莪術油原型相比得到顯著提高。

5 存在問題

5.1 研究應該緊扣揮發油的特殊性質

中藥，尤其是中藥復方，存在化學成分復雜的特點。揮發油作為從中藥中提取出的活性組分，它的成分也不是單一的，而是由幾十種甚至上百種化學結構不同的單體成分組成，這就對揮發油納米給藥系統的質量評價提出了更高的要求。現有文獻中，多數揮發油納米給藥系統包封率、載藥量以及釋放的研究，采用揮發油中單一的化學成分作為指標，這種方法不能全面、客觀地對納米給藥系統的質量進行評價。因此，筆者建議，在評價過程中引入中藥指紋圖譜，同時選擇多個指標，從宏觀到微觀進行全方位的評價。另外，針對揮發油存在狀態為液態、易揮發的特點，應根據用藥目的合理選擇納米給藥系統（固態/液態、口服/注射/外用）和制備方法，嚴格控制溫度對揮發油的影響。

5.2 相關機制有待進一步研究

毫無疑問，納米給藥系統能起到增加揮發油的溶解度、提高揮發油穩定性等作用，但是目前相關研究只是發現了這些現象，對于產生這些現象的機制研究不夠深入。例如，微乳為何能很大程度地增加揮發油的溶解度；揮發油脂質體、固體脂質納米粒為何能達到相對較高的包封率和載藥量等，這些機制有待進一步的研究和探索。

5.3 重視揮發油納米給藥系統的毒性

雖然納米給藥系統運用于揮發油能體現出一定的優勢，但是其安全性的研究并未引起足夠的重視。納米顆粒具有粒徑小、比表面積大等不同于一般材料的物理、化學性質，納米給藥系統與生物系統界面之間可能存在特殊的相互作用，從而出現生物毒性。美國和歐洲都提出了“沒有安全數據，就沒有市場”的方針。因此，研究低毒、高效的揮發油納米給藥系統應該引起更多學者的重視。

6 結語

納米給藥系統的高速發展，為藥物制劑的創新提供了有利的條件，中藥納米給藥系統的研究也已越來越受到關注。將納米給藥系統引入現代化中藥的研究開發中，可望建立一系列具有自主知識產權的專利技術和創新方法，提高中藥產業的國際競爭力，是實現中藥現代化的新的有效途徑。

納米給藥系統運用于揮發油這一特殊組分，可以提高揮發油溶解度及穩定性，使揮發油制劑具有靶向性、緩控釋特征等，從而增加揮發油的藥效和生物利用度。某些納米給藥系統目前已可以進行大規模工業化生產。同時，選擇合理的制備方法能使揮發油固化，可以進一步制備片劑、丸劑等固體口服給藥系統。納米給藥系統在中藥揮發油創新制劑研究中的巨大優勢，將給中藥制劑的現代化帶來更大的幫助。

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