靜息態功能磁共振成像及其在認知障礙中的應用①

石慶麗，燕浩，陳紅燕，王凱，李越秀，韓在柱，張玉梅，張貴云

·綜述·

靜息態功能磁共振成像及其在認知障礙中的應用①

石慶麗1，燕浩2，陳紅燕3，王凱3，李越秀4，韓在柱5，張玉梅4，張貴云1

靜息態功能磁共振成像是一項用于靜息態網絡研究的功能磁共振技術，它比基于任務的fMRI更簡單易行。本文就rsfMRI的成像原理、分析方法及其在認知障礙中的應用進行綜述。

靜息態功能磁共振成像；默認網絡；認知障礙；綜述

[本文著錄格式]石慶麗，燕浩，陳紅燕，等.靜息態功能磁共振成像及其在認知障礙中的應用[J].中國康復理論與實踐, 2013,19(11):1029-1031.

功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)是新近發展的一項功能影像學技術，其空間分辨率和時間分辨率較高，且不具放射性，可對同一患者重復檢查而無危險性，適合神經活動的時空分析和腦的高級功能研究。fMRI包括擴散、灌注成像及基于血氧水平依賴(blood-oxygen-level dependent,BOLD)技術的功能性成像，其中BOLD是最常用的方法。BOLD是含氧和脫氧血紅蛋白的磁化率差異、神經細胞活動引起的血流變化、血氧濃度及代謝率變化的綜合反映，是目前使用最廣的一項具有較高的空間分辨力及無創性的一種腦功能研究方法。其基本原理是，神經元活動強弱對局部氧耗量及腦血流影響程度存在不匹配，以及血液中氧合血紅蛋白/脫氧血紅蛋白比例不同，從而引起局部磁場性質發生改變[1]。

1 靜息態功能磁共振成像(resting-state fMRI,rs-fMRI)

靜息狀態指的是受試者閉眼、放松、靜止不動，并避免任何有結構的思維活動的狀態[2]。它具有如下特點。

①空間分布一致性。研究表明，靜態BOLD具有空間分布的特點，比如視覺、聽覺、靜息狀態、海馬或瞬時記憶、語言、背側注意網絡等內部具有功能相仿、可被相應的任務程序激活或抑制的特點。這反映了功能的分布，因此可以用來預測腦皮層對任務反映的特性，用于對腦功能皮層進行定位及對認知行為的研究[3-4]。

②時間分布一致性[4-6]。靜態BOLD的空間特性和隨意干擾信號有差異，這種特點也表現在時間分布上。一般隨意干擾有壓譜密度，而靜態分布在1/f，即在低頻高壓，這種1/f分布也可見于腦電圖、腦磁圖和誘發電檢測等研究中。

rs-fMRI沒有任何特定的任務，不需要受試者做出任何反應，而要盡量避免任何思維活動，這就可以排除任務因素對結果的影響。既往關于認知功能的fMRI研究多采用基于任務的方式；在對所采集的圖像進行分析和統計學推斷時，常用模型驅動[7-8]，即利用兩種不同的狀態(任務與靜息態)間腦區活動信號差值確定激活區，即激活信號為任務狀態減去靜息態的信號，它反映的是任務相關的局部腦神經細胞的活動。另一種處理方法是將靜息態減去任務狀態數據，也可以得到激活信號，它反映的是大腦在無任務時仍然存在相關的活動。

與任務fMRI相比，rs-fMRI簡單易操作，尤其適合于在臨床研究中的應用，特殊被試，如障礙患者等容易配合，實驗者、醫生等也更容易操作；同時，也便于進行多中心、大樣本的研究。

大腦在靜息狀態下腦功能的研究不僅有助于任務態fMRI結果的解釋，更主要的是對大腦活動的本質和規律的探索有重要意義。rs-fMRI是目前研究人腦自發活動的最佳手段之一，已受到神經、認知和臨床等領域的極大關注。

2 rs-fMRI的分析方法

rs-fMRI的數據處理可分為預處理、單個數據分析、組別的統計分析與假設檢驗等[9-11]。

一項基于正電子發射斷層(PET)的研究證實，人腦在靜息狀態下存在一種“默認網絡”(default-mode network, DMN)[12]，它負責基礎狀態下的內省、環境警覺等內向思維活動。也有研究表明，人在靜息狀態下，仍存在BOLD信號的波動；在這些自發振蕩的信號中，存在某種特定的功能連接，主要存在于運動系統、聽覺系統、視覺系統，反映了靜息狀態下人腦的活動[13]。

目前，研究靜息態網絡之間聯系最常用的方法是功能連接。功能連接定義為兩個空間上遠離的腦區之間的時域相關性。腦連接包括解剖連接、功能連接及有效連接，所有的腦連接構成“腦網絡”[14]。與動態fMRI分析不同，功能連接不需要對實驗條件和基態進行比較，它只檢測腦區之間血氧水平信號波動的時域相關性。如果區域之間的血氧水平信號波動表現出高度的時域相關，那么可以認為這些區域組成了一個緊密相關的神經網絡。

腦功能連接的分析方法有種子分析方法、獨立成分分析方法(independent component analysis,ICA)、網絡圖分析法(graph network stereogram)。早期對腦功能連接的研究，主要是通過認知實驗或先驗的解剖結構定位感興趣區，將感興趣區的靜態fMRI數據作為“種子”，與其余腦區的數據進行相關性分析[11,15-16]，得出靜息狀態下特定腦區活動的協同一致性，即所謂“種子分析方法”。這種方法雖然簡便、敏感、易于判斷，并曾經得到廣泛應用，但是由于其分析結果依賴于種子區的選定，對信號內的混雜偽跡敏感，以及不能同時對多個系統進行處理，因此目前應用減少。

ICA是一種數據驅動的信號處理方法，近來用于檢測rs-fMRI數據中的功能連接網絡[17]。ICA將信號分解成多個空間上互相獨立的成分，認為在同一個成分上信號投影較大的腦區間存在功能連接。該方法屬于多變量分析法，主要優勢是直接對全腦信號進行分析，并能分離頭動、呼吸等噪聲對信號的影響。

源于數據的多變量向量自回歸模型已經被廣泛用于fMRI人腦的功能連接研究，它也可以用來研究靜息態下腦網絡之間的功能連接及單一網絡內的異質性。有研究使用Granger因果關系分析(Granger Causality Analysis,GCA)方法對rs-fMRI和任務相關的數據集對腦區的功能連接進行分析，結果發現，靜息默認網絡之間存在一種特定的連接模式，這種連接可以被定性為內側前額葉皮質和扣帶回后部皮質的傳入和傳出的影響[18]。

3 rs-fMRI對認知障礙的研究

隨著年齡增長，老年人的認知功能會不可避免地出現衰退，此間發生不同的生理和病理過程，形成不同的老年認知狀態；在沒有病理過程影響的情況下，這種健康老齡化所致的認知改變是微小、緩慢的，不會影響認知功能。

病理的認知狀態包括輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)和癡呆，認知障礙可表現為記憶力減退，語言功能、執行功能、注意力及視空間結構功能減退。MCI有發展為阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、額顳葉癡呆、Lewy小體癡呆等疾病的可能。研究表明，同正常同年齡段人群相比，以記憶力減退為主訴的MCI(又稱遺忘型MCI，amnestic mild cognitive impairment,aMCI)患者每年轉化為AD或癡呆的比例為6%～25%[19]。因此，應對此類患者進行早期識別、早期干預，以期延緩病情進展，而有效識別MCI及其影像學特征成為近年神經認知領域的研究熱點。

目前，對于fMRI在認知領域的應用中，研究最多的是靜息態及任務狀態下的腦默認網絡，包括關于AD[20-21]、MCI[22-24]、正常老年人[25-26]等的研究。

對MCI的fMRI研究表明，MCI患者的腦默認網絡完整性破壞[21,27-29]；和正常人相比，MCI患者內側額葉、扣帶回后部及頂葉區域的靜息態活動減低[30]；近期的一項研究發現，和正常人相比，aMCI患者扣帶回中部、內側前額葉皮質、左側下頂葉皮質默認網絡活性增加[24]。MCI患者扣帶回后部皮質和右側及左側額葉眶回、右側額中回、左側殼核、右側尾狀核、左側顳上回及右側扣帶回區域之間的連接減低，而右側額下回、左側梭回、左側直回、左側中央前回區域間的連接增強[31]。

關于默認網絡的功能目前仍存在爭議?；谡J知任務的fMRI研究發現，在AD和aMCI患者，默認網絡在執行認知任務時出現活性降低，而在靜息狀態下會更加活躍[32]。因此有專家將其定義為一種和認知相關的基礎活動[33-34]。因此默認網絡在靜息狀態下激活程度的改變可以作為區分MCI和正常人的一個有意義的功能性標志，fMRI可以用來區分正常人和認知障礙[35]。

Sorg等將ICA和感興趣區(ROI)結合，使用rs-fMRI對健康老年人和aMCI組進行靜息態網絡的研究，發現在靜息狀態下，aMCI組海馬和扣帶回后部的連接缺失[36]。近期有項研究顯示，同正常對照組相比，aMCI患者默認網絡區域功能活動減低，包括楔前葉/后扣帶皮層、右側下頂葉及左側梭狀回，右側內側顳葉活性也有降低的趨勢；而左側前額葉皮質、左側下頂葉及左側顳中回活性升高[37]。

由于扣帶回后部是默認網絡的后部中心位置[31]，又是AD最早出現代謝異常的部位[38]，因此靜息態活動的改變可以作為區分aMCI和正常人的一個有意義的功能性標志。

綜上，rs-fMRI除了fMRI本身的優勢，如無創、無輻射、空間分辨率高等外，較任務態fMRI簡單易行，適合有精神障礙患者大樣本量的研究。隨著研究進一步地開展，預期它在認知障礙疾病，如MCI和AD的診斷、治療和預后研究等方面具有一定的臨床應用前景。但rs-fMRI應用于疾病研究不多，仍需不斷的研究和創新。

[參考文獻]

[1]周揚,張久權,余瓊武,等.屈光參差性弱視面孔刺激大腦皮質激活特征的fMRI研究[J].第三軍醫大學學報,2008,30(20):1874-1876.

[2]Fox MD,Snyder AZ,Vincent JL,et al.The human brain is intrinsically organized into dynamic,anti-correlated functional networks[J].Proc NatlAcad Sci USA,2005,102(27):9673-9678.

[3]Zhang D,Snyder AZ,Shimony JS,et al.Noninvasive functional and structural connectivity mapping of the human thalamocortical system[J].Cereb Cortex,2009,20(5):1187-1194.

[4]陳旭輝,焦靜靜,柯銘,等.靜息狀態下腦網絡建模及功能連接特性[J].蘭州理工大學學報,2010,36:8802.

[5]Mezer A,Yovel Y,Pasternak O,et al.Cluster analysis of resting-state fMRI time series[J].NeuroImage,2009,45(4):1117-1125.

[6]Xie X,Cao Z,Weng X.Spatiotemporal nonlinearity in resting-state fMRI of the human brain[J].Neuroimage,2008,40(4):1672-1685.

[7]吳義根,李可.SPM軟件包數據處理原理簡介Ⅰ：基本數學原理[J].中國醫學影像技術,2004,20(11):1768-1772.

[8]吳義根,李可.SPM軟件包數據處理原理簡介Ⅱ：應用于PET及fMRI[J].中國醫學影像技術,2004,20(11):1772-1775.

[9]楊麗琴,林富春,雷皓.靜息狀態下腦功能連接的磁共振成像研究[J].波譜學雜志,2010,27:326-340.

[10]邵輝麗.靜息態默認功能網絡磁共振成像研究[J].中國醫學影像技術,2009,25(增):201-203.

[11]Biswal B,Yetkin FZ,Haughton VM,et al.Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI[J]. Magn Reson Med,1995,34(4):537-541.

[12]Raichle ME,MacLeod AM,Snyder AZ,et al.A default mode of brain function[J].Proc NatlAcad Sci USA,2001,98(2):676-682.

[13]Schlee W,Leirer V,Kolassa IT,et al.Age-related changes in neural functional connectivity and its behavioral relevance[J].BMC Neurosci, 2012,13:16.

[14]Lee L,Harrison LM,Mechelli A.A report of the functional connectivity workshop,Dusseldorf 2002[J].Neuroimage,2003,19(2):457-465.

[15]Lowe MJ.A historical perspective on the evolution of resting-slate functional connectivity with MRI[J].MAGMA,2010,23(5-6): 279-288.

[16]Owe MJ,Phillips MD,Lurito JT,et al.Multiple sclerosis:low-frequency temporal blood oxygen level-dependent fluctuations indicate reduced functional connectivity-initial results[J].Radiology,2002,224 (1):184-192.

[17]De Luca M,Beckmann CF,De Stefano N,et al.fMRI resting state networks define distinct modes of long distance interectious in the human brain[J].NeuroImage,2006,29(4):1359-1367.

[18]Zhou ZY,Wang XH,Klahr NJ,et al.A conditional Granger causality model approach for group analysis in functional MRI[J].Magn Reson Imaging,2011,29(3):418-433.

[19]Petersen RC,Doody R,Kurz A,et al.Current concepts in mild cognitive impairment[J].Arch Neurol,2001,58(12):1985-1992.

[20]Lustig C,Snyder AZ,Bhakta M,et al.Functional deactivations: change with age and dementia of the Alzheimer type[J].Proc Natl Acad Sci USA,2003,100(24):14504-14509.

[21]Greicius MD,Srivastava G,Reiss AL,et al.Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging:evidence from functional MRI[J].Proc Natl Acad Sci USA,2004,101(13): 4637-4642.

[22]Bai F,Zhang Z,Yu H,et al.Default-mode network activity distinguishes amnestic type mild cognitive impairment from healthy aging:a combined structural and resting-state functional MRI study[J].Neurosci Lett,2008,438(1):111-115.

[23]Threlkeld ZD,Jicha GA,Smith CD,et al.Task deactivation reductions and atrophy within parietal default mode regions are overlapping but only weakly correlated in mild cognitive impairment[J].J Alzheimers Dis,2011,27(2):415-427.

[24]Jin MW,Pelak VS,Cordes D.Aberrant default mode network in subjects with amnestic mild cognitive impairment using resting-state functional MRI[J].Magn Reson Imaging,2012,30(1):48-61.

[25]Sperling RA,Laviolette PS,O'Keefe K,et al.Amyloid deposition is associated with impaired default network function in older persons without dementia[J].Neuron,2009,63(2):178-188.

[26]Andrews-Hanna JR,Snyder AZ,Vincent JL,et al.Disruption of large-scale brain systems in advanced aging[J].Neuron,2007,56: 924-935.

[27]Bai F,Watson DR,Yu H,et al.Abnormal resting-state functional connectivity of posterior cingulate cortex in amnestic type mild cognitive impairment[J].Brain Res,2009,1302:167-174.

[28]Hedden T,Van Dijk KR,Becker JA,et al.Disruption of functional connectivity in clinically normal older adults harboring amyloid burden[J]. J Neurosci,2009,29(40):12686-12694.

[29]Rombouts SA,Barkhof F,Goekoop R,et al.Altered resting state networks in mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease:an fMRI study[J].Hum BrainMapp,2005,26(4):231-239.

[30]Sorg C,Riedl V,Muhlau M,et al.Selective changes of resting-state networks in individuals at risk for Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(47):18760-18765.

[31]Han SD,Arfanakis K,Fleischman DA,et al.Functional connectivity variations in mild cognitive impairment:associations with cognitive function[J].J Int Neuropsychol Soc,2012,18(1):39-48.

[32]Buckner RL,Andrews-Hanna JR,Schacter D.The brain's default network:anatomy,function,and relevance to disease[J].Ann NY Acad Sci,2008,1124:1-38.

[33]Morcom AM,Fletcher PC.Does the brain have a baseline?Why we should be resisting a rest[J].Neuroimage,2007,37(4):1073-1082.

[34]Morcom AM,Fletcher PC.Cognitive neuroscience:the case for design rather that default[J].Neuroimage,2007,37(4):1097-1099.

[35]Oghabian MA,Batouli SA,Norouzian M,et al.Using functional Magnetic Resonance Imaging to differentiate between healthy aging subjects,Mild Cognitive Impairment,and Alzheimer's patients[J].J Res Med Sci,2010,15(2):84-93.

[36]Sorg C,Riedl V,Mühlau M,et al.Selective changes of resting-state networks in individuals at risk for Alzheimer's disease[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(47):18760-18765.

[37]Qi Z,Wu X,Wang Z,et al.Impairment and compensation coexist in amnestic MCI default mode network[J].Neuroimage,2010,50(51): 48-55.

[38]Minoshima S,Giordani B,Berent S,et al.Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer's disease[J].Ann Neurol,1997,42(1):85-94.

Application of Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging in Cognitive Impairment(review)

SHI Qing-li,YAN Hao, CHEN Hong-yan,et al.Department of Neurology of Beijing Pinggu Hospital,Beijing 101200,China

Resting-state functional magnetic resonance imaging(rs-fMRI)can be applied to study the resting-state network,and it is easier than task-related fMRI.Imaging principle,research methods of rs-fMRI,as well as its application in cognitive impairment were reviewed in this article.

resting-state functional magnetic resonance imaging;default mode network;cognitive impairment;review

R445.2

A

1006-9771(2013)11-1029-03

2013-06-25

2013-07-29)

1.國家自然科學基金(No.81371201)；2.國家社科基金重大項目(No.11&ZD186)；3.國家科技支撐計劃項目(No.2011BAI08B02)；4.北京市衛生系統高層次衛生技術人才培養計劃(No.2011-3-024)；5.北京市科技計劃項目(No.D101107049310005;No.Z121100005512016)；6.北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室辦公室開放課題(No.20120808)。

1.北京市平谷區醫院神經內科，北京市101200；2.西安電子科技大學外國語學院，陜西西安市710071；3.首都醫科大學附屬北京市神經外科研究所醫學影像中心，北京市100050；4.首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科，北京市100050；5.北京師范大學認知與學習國家重點實驗室，北京市100875。作者簡介：石慶麗(1987-)，女，北京市人，碩士，主要研究方向：腦血管病，認知功能障礙。通訊作者：張玉梅，碩士研究生導師，主要研究方向：腦血管病，認知功能障礙。

10.3969/j.issn.1006-9771.2013.11.008