硼替佐米治療多發性骨髓瘤致暈厥1例

侯俊杰 王喜立 康麗花 宋艷秋 (吉林省人民醫院腫瘤生物治療中心，吉林 長春 3004)

1 病歷資料

患者，男，65歲，因倦怠、乏力半年，右側髖關節疼痛1個月，于2010年10月7日入院。既往原發性高血壓病史約10年，血壓最高160/100 mmHg，行飲食及口服氨氯地平片控制，血壓維持在130～140 mmHg/80～90 mmHg，否認其他疾病。體檢:體溫 37℃，脈搏 80次/min，呼吸 16次/min，血壓 140/90 mmHg。神智清，中度貧血貌，未觸及皮下包塊，胸骨壓痛陽性，胸腰段椎體叩擊痛陽性，肝脾肋下未及，雙下肢活動不受限。實驗室檢查:血常規:紅細胞2.67×1012/L，血紅蛋白73 g/L，血小板:130×109/L;肝功能:球蛋白66.7 g/L;腎功能:尿素氮、肌酐及尿酸正常。免疫球蛋白定量:IgA 58.9 g/L、IgG 6.65 g/L、IgM 0.212 g/L，β2微球蛋白4.51 mg/L;血清游離輕鏈:KAP輕鏈16.26 mg/L、LAM輕鏈156.25 mg/L;血清蛋白電泳可見單克隆峰;24 h尿輕鏈定量:尿KAP輕鏈23.1 mg/24 h，尿LAM輕鏈22.05 mg/24 h;血清免疫固定電泳:IgA陽性，LAM輕鏈陽性;于我院行骨穿結果示:原+幼稚漿細胞占58%，成熟紅細胞成緡錢樣排列;染色體:58，XY，+X，+2，+3，+5，+6，+7，+8，+10，+15，-19，+der(19)t(15;19)(q;q)x3，der(22)，(13;22)，+mar〔9〕/46，XY〔3〕;免疫分型:為異常漿細胞;FISH:提示1q21擴增。腹部彩超:脂肪肝，未見肝脾腫大;肺部CT:右肺下葉少許炎變;部分胸椎椎體內可見小類圓形低密度陰影。心電圖正常，心臟彩超:各房室內徑大小、室間隔及左室后壁厚度正常，二尖瓣及三尖瓣輕度反流;頭部核磁:腦內多發腔隙性腦梗死;髖關節MRI檢查示:掃描范圍內骶骨、骨盆、雙側股骨頭、股骨頸及股骨干廣泛異常信號;雙側髖關節腔積液。明確診斷為多發性骨髓瘤Ⅲ期A(IgA-LAM輕鏈型)。于2010年10月12日給予VD單周方案化療(硼替佐米2.4 mg d1、8、15、22;地塞米松 20 mg d1、2、8、9、15、16、22、23)，用藥過程中患者髖關節疼痛逐漸減輕，復查血常規提示Hb 86 g/L，較入院時明顯升高，提示治療有效。于第一療程中單周化療第3周結束后5 d，患者站立后出現一過性意識喪失、伴大汗、面色蒼白，無抽搐，測血壓 90/55 mmHg，明確診斷為“暈厥”〔1～3〕，給予查心電圖:竇性心律;腦彩超:TCD未見異常;頸部血管彩超:頸動脈超聲未見異常。排除心源性及神經源性暈厥，考慮為硼替佐米所致的血管迷走性暈厥，給予補液等對癥治療后好轉，于VD單周方案第4周化療時，患者應用硼替佐米后約90 min，患者收縮壓下降約30 mmHg、舒張壓下降約20 mmHg，出現頭暈、心悸表現，立即給予持續補液1 500 ml/d，直至停用硼替佐米后2 d，停用補液，患者血壓不再下降。于2010年12月9日年入院后查免疫球蛋白定量示IgA 6.96 g/L，IgG為6.05 g/L，IgM 0.553 g/L，β2微球蛋白2.20 mg/L;血清免疫固定電泳LAM輕鏈陽性，IgA陽性;骨穿:幼稚漿細胞占3%;血常規、肝腎功能、離子未見異常。患者無四肢麻木感及跳痛感，無浮腫，故患者第1療程化療結束后療效評價為PR，繼續原方案化療，化療期間給予補液并監測血壓，血壓維持在100～110 mmHg/70～80 mmHg之間，無頭暈、心悸等表現，亦無暈厥發生，應用硼替佐米化療結束后2 d，停止補液，血壓可自行維持在110～120 mmHg/70～80 mmHg，患者規律完成3療程化療后，多發性骨髓瘤治療療效評價達到CR，第4療程結束后療效評價為維持CR，患者停用降壓藥情況下血壓維持在100～110 mmHg/70～80 mmHg，直至今日。

2 討論

暈厥是突然發作的意識完全喪失，一般持續幾秒鐘至幾分鐘自行恢復的無神經定位體征的一組臨床表現〔1～3〕。暈厥病例占全部住院病人的1～6%，占急診暈厥病人的66%〔4〕，女性發病率約3.5%，男性發病率約3.0%〔5〕。分為血管迷走性暈厥、心源性暈厥、神經源性暈厥及其他。美國Savage等〔5〕醫生自Framingham研究發現大約一半病例不能作出明確診斷。在已做出診斷的病例中接近60%屬于血管迷走神經性暈厥〔6〕。而根據患者病史、體格檢查及用藥后的臨床表現支持患者出現暈厥及持續低血壓為硼替佐米引起交感神經活性減低，迷走神經活性增強，導致外周血管擴張，血壓下降和(或)心率減慢，心排出量減少，大腦驟然缺血，發生暈厥，此即經典的Bezold-Jarisch反射〔7〕。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，通過與酶的活化位點緊密結合來特異性、選擇性地抑制蛋白酶體，因此是一種選擇性細胞毒藥物，2003年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于復發、難治性多發性骨髓瘤(MM)的治療。研究已證實，硼替佐米相關的不良反應可以預見和控制，其最常見的不良反應是乏力、便秘、血小板和中性粒細胞減少以及外周神經炎等，關于硼替佐米治療MM誘發暈厥的病例國內外少見報道，而暈厥發生后，原發性高血壓病康復者未見報道。硼替佐米作為一種新型的靶向治療藥物，為MM的治療帶來希望，且以硼替佐米為基礎的化療方案已經成為骨髓瘤化療的一線方案。該病例為患者于累積用藥后突然出現血壓下降，并伴大汗、面色蒼白等自主神經興奮表現，當時行心電圖、心臟彩超、腦彩超未見典型異常表現，且出現暈厥為應用硼替佐米后90 min，而血壓復升出現在停藥后1 d，與硼替佐米在體內的藥物濃度高峰及藥物半衰期(硼替佐米半衰期為9～15 h)出現的時間吻合，即藥物作用期患者血壓下降，半衰期后血壓逐漸復升，且每個療程化療均出現上述表現，需要補液維持血壓，以上支持藥物原性誘導的暈厥。本例患者應用硼替佐米治療MM療效顯著，但出現暈厥，并使得原發性高血壓病康復，我們認為可能與硼替佐米具有神經毒性，部分性損傷腎交感神經有關〔8〕，影響自主神經系統功能，阻斷壓力感受器反射弧的某一部分使周圍血管張力不能隨體位改變而變化。這提示我們用藥期間，首次用藥應注意監測患者血壓，尤其患者存在高血壓病史者，容易忽視用藥后可能出現相對低血壓的表現;患者出現此類暈厥可能發生跌倒，從而致傷、致殘，給患者帶來危害，同時亦可導致醫療糾紛的發生，應給與重視，但這并不是停藥的必要條件，在嚴密的血壓監護下，維持有效循環血量，仍可以順利完成化療，使患者獲益;另外，任何事物都具有兩面性，硼替佐米的神經毒性啟發我們通過藥物阻滯腎交感神經可能永久性治愈部分高血壓病。

總之，硼替佐米可以導致嚴重的血壓下降，甚至引起暈厥，對老年患者極容易誘發心腦血管意外，臨床醫生在用藥過程中應高度警惕。在臨床實踐中該藥的療效不斷被證明，其嚴重不良反應也不斷被發現，使醫療工作者對其的認識不斷完善，這便于對不良反應防患于未然，也利于老藥新用的開發。

1 Strickberger SA，Benson DW，Biaggioni I，et al.AHA/ACCF scientific statement on the evaluation of syncope:from the american heart association councils on clinical cardiology，cardiovascular nursing，cardiovascular disease in the young，and stroke，and the quality of care and outcomes research interdiscipli-nary working group;and the american college of cardiology foundation:incollaboration with the heart rhythm society:endorsed by the American Auto-nomic society〔J〕.Circulation，2006;113:316-27.

2 Brignole M，Alboni P，Benditt DG，et al Guidelines on management(diagnosis and treatment)of syncope-update 2004.Executive summary〔J〕.Eur Heart J，2004;25:2054-72.

3 Brignole M，Alboni P，Benditt D，et al.Guidelines on management(diagnosis and treatment)of syncope〔J〕.Eur Heart J，2001;22(12):1256-306.

4 Brignole M，Menozzi C，Bartoletti A，et al.A new management of syncope:Prospeetive systematic guideline-based evaluation of patients referred urgently to general hospitals〔J〕.Eur Heart J，2006;27(1):76-82.

5 Savage DD，Corwin DL.Epidemiologic features of isolated syncope:the Framingham study〔J〕.Stroke，1985;16:626-9.

6 FurlanR，Perego F，Colombo S.Baroreflex regulation of sympathetic nerve Aetivity inpatients with vasovagal syncope〔J〕.Circulation，2003;1;107(12):1620-5.

7 Mark AL.The Bezold-Jarisch reflex revisited:clinical implications of inhibitory reflexes originating in the heart〔J〕.J Am Coll Cardiol，1983;1(1):90-102.

8 楊 寧，程康安，李擁軍.去交感神經支配術與高血壓〔J〕.介入放射學雜志，2012;6(21):441-6.