X染色體遺傳標記的研究應用進展

許 淼，李淑瑾，叢 斌，馬春玲

（河北醫科大學 法醫學系 河北省法醫學重點實驗室，河北 石家莊050017）

X染色體全長155Mb，擁有1100個基因，占人類基因組的大約5%，2005年由英國馬克·羅斯博士等完成人類X染色體的測序工作[1]。由于X染色體具有特殊的遺傳方式，X染色體遺傳標記對于父女鑒定、母子鑒定、同胞或半同胞鑒定等特殊親緣關系鑒定案件具有其它遺傳標記無可比擬的優勢，因此，在法醫DNA領域的應用備受關注。國內外學者也使用X染色體特異性遺傳標記對相關疾病進行分析和篩查，從而達到確診疾病的目的。本文就X染色體遺傳標記的法醫學和臨床醫學應用進展進行綜述。

1 X染色體短串聯重復序列

近年來，越來越多的X-STR位點被開發應用于親權鑒定的特殊案件中。有文獻[2]報道，應用15個常染色體STR與6個X-STR對僅有母親殘骸的母子關系和缺乏父親的同胞姐妹認親進行鑒定，證實似然率值較常染色體增加了至少3個數量級。意大利學者等[3]應用16個常染色體STR和4個X-STR對同父半胞胎姐妹進行檢驗，顯示在此類案件中X-STR較常染色體STR更為有效。到目前為止，已研究的X-STR為 55 個（http：//www.chrx-str.org/），應用于法醫學領域的也有20余個[4]。這些基因座在不同地區和種族人群中的群體遺傳學參數存在較大差異[5-7]。由于STR突變，一些獨有的等位基因在不同人群中也有報道，如DXS9898在摩洛哥人群發現的等位基因6.3在非洲、西班牙人群中均從未出現[8]。而與歐洲地區相比，日本在進行群體學調查時發現，DXS10035、DXS10101、DXS10134、DXS7132、DXS8378、DXS10074 以 及 HPRTB等位點中均存在稀有等位基因[9]。Szibor等[10]研究發現X-STR與常染色體STR突變率相近，約2.09×10-3，但這種穩定的突變率也會發生變動，如DXD8378和DXS10011。

X-STR在X染色體上被人為劃分為四個連鎖群，目前，國際上通用的商品化試劑盒主要有Mentype Argus X-UL、Mentype Argus X-8、Argus X-12）。這些試劑盒包含的STR主要是四個連鎖群內具有高度多態性的位點。在法醫DNA分析的效能上，由于在后兩類試劑盒中所選取的核心X-STR在4個連鎖群相互之間的距離低于0.5cM，重組率均小于0.5%[11]，可依單倍型進行法醫學參數的估算，故使用較廣泛。張素華等[12]使用Mentype Argus X-8試劑盒在親子鑒定案件中獲得相對可靠的排除信息，這與常染色體結論一致。但也有文獻[11]稱Mentype Argus X-8試劑盒在解決共有的X染色體來源于母親的同胞姐妹認親時整體效能有待加強。Picornell等[13]對非洲人群應用Argus X-12試劑盒，獲得了緊密連鎖的X-STR位點的單倍型數據和各法醫學參數，顯示其高度的信息含量。而文獻[14]報道利用Mentype Argus X-12試劑盒進行個人識別和親子鑒定時，累積MEC和累積PD值分別為 0.99999999和高于0.99999999，較Mentype Argus X-8試劑盒有了法醫學效能上的提高，但總體看來在不同人群中仍存在遺傳學差異。應用Argus X-12試劑盒對中國廣東人群[15]、德國人群[16]、摩洛哥人群[17]、匈牙利人群[18-19]、葡萄牙人群[20]等地區進行了遺傳學調查，根據其調查數據，發現Argus X-12中的12個XSTR位點在中國人群與歐洲、非洲人群都有顯著差異。另外，GEP-ISFG[21]研制的X-Decaplex試劑盒包含10個X-STR，具有較高的平均排除概率，適用于法醫實踐和親子鑒定案件。Gusm?o等[22]也報道了30個實驗室對X-Decaplex試劑盒的評估結果，證明了該試劑盒的法醫學實用性。關于各人群一些常用X-STR基因座的群體遺傳學數據，可參考Szibor等建立的X-STR 網站 http：//www.chrx-str.org/。

2 X染色體單核苷酸多態性

目前HapMap網站已報道的中國漢族人群全基因組SNP位點為4，949，806個，其中X染色體上為144，678個。目前在對X-SNP的研究中，已有一些群體 遺 傳 學 數 據 的 發 布 。 Tomas[23]、Pereira[24]、Katoh[25]、Zarrabeitia[26]、Wang[27]等分別報道了地中海地區、葡萄牙、蒙古、西班牙和日本等地區人群的一些X-SNP的群體遺傳學數據。然而，從Hapmap數據庫和SNP數據庫比對發現其中有10個SNP位點 （rs1229078、rs1544545、rs4442270、rs12849634、rs611711、rs20386、rs20362、rs363754、rs363780、rs363759）在中國人群中的多態性并不理想[28]。

由于X-SNP受遺傳漂變和人群結構的影響較為顯著，其遺傳可變性較常染色體高5%[29]。Casto等[30]通過人類多態性研究中心對16 297個連鎖X-SNP分型的結果分析，認為X染色體遺傳可變性并不是一種例外而是一種規律。目前尚無X-SNP應用于法醫個人識別的報道，但對于解決移民和復雜親權案件已有相關描述。Tomas等[31-32]建立的25個X-SNP復合體系在對復雜移民關系案件進行鑒定時，將52個常染色體SNP、VNTR和ID試劑盒的檢測結果作為參考，驗證此25個X-SNP復合體系的法醫學效能，證實可利用此體系實現排除父權的目的。2007年，Zarrabeitia等[26]聯合應用6個X-STR和10個X-SNP位點對兩個人群進行遺傳調查并針對親權鑒定案件比較各法醫學參數，證明10個X-SNP位點的排除概率與個人識別能力稍低于6個X-STR的評價效能。國內司法部司法鑒定科學技術研究所與上海復旦大學醫學院合作從公共信息庫初步篩選得到167個X-SNP位點，利用SNPlex平臺分型檢測48個優選的X-SNP位點，通過遺傳多態性的研究，結合復雜親權案件，評價48個優選的X-SNP位點的法醫學應用價值[33]。

3 X染色體插入/缺失多態性

近年來，研究發現人類基因組中分布有大量的插入/缺失多態性（insertion/deletion polymorphisms，Indels），平均每7.2kb就有一個Indel，在數目上僅次于SNP，目前已發現的Indels達幾百萬個[34]。2002年，Weber等[35]對BAC克隆全程重復測序獲得了2000個Indels，并與大猩猩比對，尋找驗證祖先等位基因。2006年，美國學者Mill等[34]首次大規模進行Indels的研究，認為Indels數目繁多且遍布全基因組，在研究415，436個Indels后將其分組為：重復表達、轉錄插入和串聯重復Indels。

Indels為二等位基因，具有插入或缺失兩種等位基因，三種基因型，分型簡單。Indels片段短，容易獲得較短的擴增片段，適用于高度降解檢材的DNA分析。Indels兩等位基因長度差異一般在2～16nt間，最大的差異為55nt，并且研究發現，長、短等位基因長度差異越顯著的，可以在人群中檢測到的Indels數目越少[35]。此外，Indels的等位基因為DNA長度差異，可以應用分析STR的片段分析方法進行分析，較SNP的分析方法更為簡便。Indels較STR突變率低。所以，Indels集合了STR與SNP遺傳標記的優點，日益受到法醫學家的關注。

Pereira等[36]應用Indels對骨骼遺骸及石蠟包埋組織進行分型，得到清晰的分型圖譜，將Indels作為法醫學鑒定的一種手段。目前，德國QIAGEN公司開發了一款名為DIPplex的試劑盒，包含30個獨立的常染色體Indels，法國學者Hollard等首次報道了應用此試劑盒鑒定古DNA，證實了Indels在降解DNA中的的優勢；在一些親緣關系案件中，該試劑盒也顯示了其較高的信息量和成功率[37]。捷克學者應用此試劑盒對55個無關個體和11個三聯體親子鑒定進行效能上的驗證評估，其累積個人識別率和累積父權指數分別為99.9999%和21，000，證明Indels標記組成的DIPplex試劑盒可以作為親權鑒定中STR的一個有效補充手段[38]。

Santos等[39-41]對X-Indels進行了系列研究，篩選了位點間最大物理距離不超過250Kb的33個XIndels位點作為研究對象，這些X-Indels在人群中的平均雜合度大于30%，且兩等位基因間差別變化在2～30bp之間。該研究也對X染色體上“連鎖域”進行了探討，以Zhu等[42]建議的基因座之間物理距離最大不超過250Kb為標準，通過“連鎖域”研究X-Indels連鎖不平衡的物理距離，認為基本物理距離為50Kb。Freitas等對發生連鎖的X-Indels的單倍型進行統計，認為X-Indels可以作為一種X-STR的取代工具，在缺乏父親的單親案件和由于突變造成的孟德爾遺傳不一致案件中發揮作用。

德國學者Edelmann[43]在研究X染色體著絲粒的STR遺傳標記時，發現DXS10063存在一個18個核苷酸長的堿基插入，采用一條正向引物和兩條反向引物進行PCR擴增，檢測到6個短等位基因和13個長等位基因，所得等位基因在四個不同人群中均有不同的等位基因頻率分布。該實驗室又選取了26個XIndels構建5個復合擴增體系，對100個已證實父權的父女家系進行論證，獲得了精確有效的結論并證實其對分析降解檢材的優越性[44]。Nagai等[45]報道在DXS10146和DXS10147的核心序列下游的側翼序列存在Indels，并分析了這兩個位點出現Indels的規律。文獻[16]報道了在德國、日本、加納地區發現的位于DXS10135下游側翼序列的缺失多態性，HPRTB下游側翼序列的缺失多態性以及復雜重復序列DXS10134偏離基序的三個A堿基的缺失。

4 連鎖平衡與連鎖不平衡

在法醫學個人識別和親子鑒定中，常常要進行多個遺傳標記的分析。當使用多個遺傳標記時，就必須要考慮到連鎖平衡和連鎖不平衡。當考察兩個或多個基因座時，由親代傳遞給后代的各種等位基因的頻率與自由組合的理論頻率相符，即按照孟德爾隨機自由組合的遺傳規律，呈不連鎖遺傳的現象就是連鎖平衡（Linkage Equilibrium，LE）。在研究中處于連鎖平衡的相互獨立的位點可應用統計學中的乘積定律來計算累積概率。而在遺傳過程中，如果不同基因座位的等位基因沒有按照孟德爾隨機自由組合規律，而是不同位點內的某些等位基因相互組合成一個單倍型，并呈一定平率連鎖遺傳下去，這就是連鎖不平衡現象（Linkage Disequilibrium，LD）。

單倍型，是指在同一染色體上進行共同遺傳的多個基因座上等位基因的組合。由于男性只有一條X染色體，其單倍型只傳遞給其生物學女兒，女性有兩條X染色體，在減數分裂時極易發生等位基因依賴性傳遞，即緊密連鎖的基因座上的等位基因會作為一個整體，以單倍型的形式遺傳給后代。若用等位基因頻率而不是單倍型頻率計算，會導致父權指數的偏差[46]。

在解決親權鑒定時應用緊密連鎖的X-STR，通過穩定的單倍型頻率可獲得更高的法醫排除效能[47]。理論上說，人群中連鎖不平衡強度會隨著時間和重組距離的增加而減弱，但事實上對于物理距離較短的連鎖不平衡，可能存在隨機因素的作用。因而在進行STR連鎖不平衡估計時，不能一概認為基因座物理距離相鄰即意味著位點間連鎖。雖然有不少數據顯示隨著距離的增加連鎖不平衡有減弱趨勢，但物理距離靠得很近的基因座之間并非總呈現出連鎖不平衡[48]；相反，亦有數據顯示對于物理距離相當遠的遺傳標記也存在連鎖不平衡[49]。這提示在進行法醫學效能評估之前必須要檢測連鎖不平衡。

在連鎖不平衡的度量上，不同軟件計算連鎖不平衡的方法也不同，目前通用的評估連鎖不平衡的軟件主要應用了擬合優度檢驗P值、對數優勢記分法、EM算法、bayes定律法則等，也有軟件將EM法與bayes合用，各種方法評估準則也不盡相同。而最為常用的方法為D'和r2，當D'與r2為 0時，提示連鎖平衡；當D'與r2為1時，提示連鎖不平衡。在這里，D'可以看成是一個和頻率無關的度量，當在檢測位點間觀察不到任何重組事件的時候取得最大值1。r2則是一個和頻率有關的度量。盡管這在多個基因座進行度量時會有取值范圍等信息上的缺陷，但仍具有極大價值。

在人類的基因組中，許多原因都能導致連鎖不平衡狀態的產生，包括隨機遺傳漂變、奠基者效應、瓶頸效應、突變等。有文獻[46]稱遺傳距離、連鎖狀態及分型基因座之間的真實重組率，在分型STR和穩定存在的單倍型間、遺傳圖譜間距的用途上有很大爭議。同時，也有學者認為[50]，目前尚無直接實驗證據可以證實每對X-STR位點間的真實重組率。所有的證據都來自于對遺傳距離和/或不同人群基因座附近的SNP的相關研究，這種對X-STR突變的有限信息假設有考慮連鎖錯誤的風險。因此還不能準確推斷以單倍型評估X-STR在復雜親權鑒定中的分辨率，如某些證實連鎖的基因座事實上存在弱或部分連鎖，并不構成真正意義上的穩定單倍型。

Tillmar等[46]基于貝葉斯定理和對數法建立了一種數學模型，通過家系研究連鎖問題，并以Haldane繪圖函數用遺傳距離來直觀的表達重組分數。同樣的方法，Pamjav等[51]對匈牙利人群應用Mentype Argus X-12試劑盒進行三代家系的研究，也發現雖然第三連鎖群與第四連鎖群在Haldane繪圖中物理距離僅為16Mb，但其重組率的觀察值卻遠高于期望值，正說明這段區域可能是個重組熱點（Recombination hotspot），而此結果亦與 Hering[52]、Inturri等[53]一致。

5 X染色體遺傳標記的法醫學意義

X染色體在等位基因的傳遞上表現為交叉遺傳和性連鎖遺傳。母親可隨機將其X染色體上的等位基因遺傳給其子女，父親X染色體上的等位基因則只能傳遞給其女兒。正是由于X染色體的特殊遺傳方式決定了其在解決某些案件中的重要作用。由于男性染色體為XY，女性染色體為XX，在電泳分型中X染色體遺傳標記男性出現一條帶，某些女性個體出現兩條帶，因此，可應用X染色體遺傳標記進行性別鑒定[54]。

在人群中，X染色體的數量是常染色體數量的3/4，并且在女性個體中的重組率卻是常染色體的一半[55]，而重組率的減少允許X-Markers存在更多LD的區域；同時X染色體在男性中可以直觀精確的計算單倍型，由于X染色體特殊的遺傳方式，在解決父女單親、母子單親，缺乏父母的全/半胞胎以及祖孫隔代認親案件中，可以作為常染色體遺傳標記的有力輔助手段。但需要注意的是，無論X染色體遺傳標記系統效能有多高，最終也不能做認定結論。而且由于染色體畸形個體的存在，使得X染色體遺傳標記在解決復雜親緣鑒定中需謹慎應用。文獻[5]曾報道在進行群體遺傳學調查時發現染色體畸形，在芬蘭人群中發現一個女性核型為X三體綜合征triple-X syndrome（XXX），而一個男性核型為克氏綜合征Klinefelter syndrome（XXY）；無獨有偶，柳燕等[56]報道了關于先天性嵌合體親權鑒定的2個案件（包括父母），用常染色體STR得到在同一位點存在多于2個的等位基因，提示此種嵌合為整體生物進程上的嵌合。在第一個案件的男子分型中，同一X-STR位點出現了父源X染色體等位基因；而在第二個案件的男子分型中，同一X-STR位點未出現父源X染色體等位基因，母源的兩個X染色體等位基因卻同時檢出，并且以上兩個案件中來源于父親的Y染色體等位基因正常存在。分析原因可能是存在于精卵結合時的雙胞胎互相融合造成的，但無論如何，在進行法醫學檢驗中，這都有可能會造成誤判。

6 X染色體遺傳標記的臨床意義

X染色體特異性遺傳標記的多態性有助于分析個體的表型差異、群體或個體間對疾病，特別是復雜疾病的易感性及對環境因子作出的反應，因此，X染色體特異性遺傳標記已受到臨床工作者越來越多的重視。

Vauhkonen.H等[57]應用腫瘤不穩定微衛星模型，對芬蘭103例無關個體，針對基因座ARA、DXS7423、DXS8377及DXS101在胃癌、直腸癌等發生等位基因突變情況進行研究，檢測發現所研究基因座等位基因的多態性分布與研究胃腸癌存在顯著性關聯。這提示，該模型研究的四個基因座的等位基因分布，對部分MSI-H腫瘤在芬蘭人群中的疾病預診斷有一定價值。DXS16是以AC為核心序列的高多態性基因座，除可應用于基因定位，還可通過連鎖分析進行基因診斷[58]。高超等[59]研究發現，DXS16對于X連鎖遲發性脊椎骨骺發育不良的基因診斷具有很高的實用價值。

有學者[60-61]利用5羥色胺受體1A及色氨酸羥化酶2基因內的SNP位點多態性信息，對中國北方健康人群和偏執型精神分裂癥患者進行對照研究，并指出SNP位點rs113195492的等位基因G和-703G/T的等位基因G可能為該病的易感基因，這提示SNP位點在偏執型精神分裂癥的診斷和鑒定中起一定指示作用。在腫瘤-正常組織的鑒定中，InDel位點也可發揮重要的作用。近年來，有學者報道了使用35個InDel位點對消化系統腫瘤組織及正常組織分別進行分型檢測，通過分型結果判斷腫瘤在該位點的變異類型，同時與Identifiler系統獲得的結果對比，發現前者穩定性顯著高于后者，這說明在腫瘤-正常組織的鑒別中，InDel位點可作為Identifiler系統的良好候補[62]。然而，X-indel標記在遺傳性疾病中的研究目前還未有報道。

7 展望

隨著復雜親緣關系鑒定案件種類和數量的增加，X染色體遺傳標記因其獨特的不可替代的應用價值，越來越受到法醫學家的關注和重視。但目前仍有許多工作需要繼續深入：（1）與常染色體和Y染色體遺傳標記相比，群體遺傳學數據較少，有待進一步補充完善；（2）遺傳標記的數目較少，有待開發更多的X-STR、X-SNP、X-indel標記，并驗證其法醫學應用價值；（3）明確各遺傳標記之間的連鎖平衡或連鎖不平衡狀態，針對不同案件性質，設計不同的試劑盒。

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