創傷性腦損傷所致腦水腫發病機制的研究

陳 瀾 龔其海 石京山

創傷性腦損傷所致腦水腫發病機制的研究

陳 瀾 龔其海 石京山

創傷性腦損傷（TBI）所引發的繼發性損傷是造成患者死亡和殘疾的病理基礎，TBI治療主要針對繼發性腦損傷的防治；而TBI后腦水腫是TBI主要的繼發性病理生理過程之一，因而導致致殘率和致死率極高。同時，腦水腫具有一個極為復雜的病理過程，有多種發病機制參與，并且相互作用。本文復習了TBI后腦水腫的幾種主要發病機制。

創傷；腦損傷；腦水腫

創傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury,TBI）是臨床上致死、致殘的重要原因之一，已成為威脅人們生命的重要疾患，對社會和患者家庭造成極大的經濟和心理負擔。TBI是由于機械外力直接作用于神經元、軸索、膠質細胞以及血管等腦組織造成原發性腦損傷，主要包括腦震蕩、腦挫裂傷、腦干損傷、丘腦下部損傷；創傷后數分鐘或數小時在原發性腦損傷基礎上引發繼發性腦損傷，主要包括創傷后腦水腫與顱內血腫[1]。繼發性腦損傷是造成TBI患者死亡和殘疾的病理基礎，TBI治療主要針對繼發性腦損傷的防治。TBI后腦水腫是TBI主要的繼發性病理生理過程之一，可引起和加重顱內壓增高，甚至引起腦移位和腦疝，是導致致死和致殘的主要原因之一，因此TBI后腦水腫的發生機制與臨床救治方法一直是神經外科最為活躍的研究領域。近年來，顱腦損傷的研究已從一般形態學的觀察上升至分子水平，對TBI后腦水腫的發生機制有了更深入的認識，提高了顱腦損傷的救治水平[2]。本文就TBI后腦水腫的幾種主要發病機制綜述如下。

1 TBI后腦水腫發生機制

TBI后腦水腫的發生機制是多種因素參與，并且相互作用的，其中主要的幾種機制可歸納如下。

1.1 鈣超載在生理狀態下，盡管細胞內鈣離子濃度為細胞外液中鈣濃度的萬分之一，但胞內的鈣在機體調節細胞的各項功能活動中卻扮演著重要的角色。通常情況下，細胞內鈣以結合型及游離型兩種形式存在，但只有后者具有生理效應。鈣離子可以通過一些途徑和通道進出細胞內外，保持細胞內外的鈣濃度梯度，并維持胞內的低鈣穩態特征，從而使細胞內有一個相對穩定的生理環境。

同樣，神經細胞內的鈣離子調節也是如此，主要通過主動轉運及被動結合兩種方式進行，即胞內的鈣離子通過細胞膜上鈣依賴ATP酶排出細胞外；同時，胞內多種物質能以各種形式與游離型的鈣離子結合，存于細胞內[3]。神經細胞內的鈣離子還具有多種生理功能，如鈣可以與磷脂、蛋白質及核酸結合分別維持神經細胞膜的穩定性、完整性和流動性以及染色體結構的完整；激活相應的蛋白激酶，促進體內某些細胞內蛋白質的磷酸化過程，引起一系列的生理應答反應；以及作為第二信使參與神經細胞信息的傳遞及神經遞質的合成與釋放。

神經元內鈣超載后主要有以下病理特征：①通過鈣調蛋白（CaM）的介導或激活細胞內中性蛋白酶和磷脂酶，促使神經元胞膜上脂質和蛋白質分解代謝增加，破壞了細胞膜的完整性，致使胞外Na+、Cl-及水等小分子物質進入細胞內，導致細胞毒性腦水腫的發生。②腦損傷后，由于鈣離子沉積在線粒體內，使線粒體氧化磷酸化電子傳遞脫偶聯，無氧代謝增強，釋放大量氫離子使細胞內PH值下降，細胞內酸中毒，Na+/H+交換使Na+進入胞內增多發生細胞內水腫。③鈣離子還可進入腦血管壁，作用于微血管內皮細胞，因此細胞的緊密連接破壞，血-腦屏障通透性增加，導致血管源性腦水腫；引起血管平滑肌收縮，腦血管痙攣發生，這一環節加劇了腦組織缺血、缺氧以及血-腦屏障破壞的作用[4]。

1.2 自由基損傷自由基，化學上也稱為“游離基”，是含有一個不成對電子的原子團，生物體系主要遇到的是氧自由基，是一類具有高度化學反應活性的含氧基團，主要有超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）和過氧化氫（H2O2）[5]。體內活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信號傳導過程。但過多的活性氧自由基就會有破壞行為，導致人體正常細胞和組織的損壞，從而引起多種疾病。

氧自由基的主要產生部位是神經細胞和腦微血管內皮細胞。TBI后，腦組織缺血、缺氧，線粒體呼吸鏈電子傳遞過程受到破壞導致能量合成障礙，大量ATP降解為次黃嘌呤；細胞內發生鈣超載，激活磷脂酶A2，使花生四烯酸產生增加；這一系列反應都會伴有大量的超氧陰離子自由基的產生[6]。腦挫裂傷造成腦部出血，大量的血紅蛋白也可以自身氧化成各種氧自由基。

神經細胞和腦微血管內皮細胞既是自由基的產生部位，也是受其損傷最為嚴重的部位，由于這些細胞膜內含有豐富的膽固醇及多不飽和脂肪酸，因此易于遭受自由基的侵害，導致一些脂質依賴性酶，例如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、腺苷酸環化酶及細胞色素氧化酶等失活，致使細胞膜的通透性及流動性增強，胞膜內發生Na+、Ca2+潴留，從而產生細胞毒性腦水腫；當溶酶體膜受損時，溶酶體內水解酶的釋放又可加重細胞的損傷[7]。對于腦微血管內皮細胞而言，氧自由基可損傷其透明質酸、膠原及基膜，使血-腦屏障通透性增加導致血管源性腦水腫。

同理，若上述過程發生于血管平滑肌細胞及周圍的結締組織時，血管的通透性將發生異常，對血管活性物質的敏感性下降，血管擴張導致血管的屏障功能喪失，產生血管源性腦水腫。

1.3 腦微循環障礙與能量匱乏顱腦創傷后腦微循環障礙是引起腦水腫的重要環節和病理基礎，微循環是指小動脈和小靜脈微細血管中的血液循環，通過毛細血管網進行腦組織內的物質交換，來維持腦組織的各種功能[8]。TBI后腦微循環正常的調節功能受到損害，使微循環的物質交換功能不能正常進行，引起腦水腫。其具體的病理機制為腦損傷后，血管平滑肌松弛，血管反應性降低表現為對CO2的收縮反應能力下降，腦血管呈擴張狀態而失去屏障功能；組織缺血、缺氧，無氧酵解反應增加，CO2和乳酸堆積使毛細血管后括約肌和微靜脈等阻力血管麻痹擴張，而細靜脈及小靜脈耐受缺氧的能力較強，對CO2和乳酸的反應性低，仍處于收縮狀態，發生組織損傷過度灌注，兩者引發血管自動調節紊亂[9]；血管失去調節時，血流速度既減少也減慢，甚至出現血管阻塞。血液內纖維蛋白凝塊形成，血液黏滯性增加和血管內凝血等改變，進一步加重腦組織缺血、缺氧形成惡性循環，最終導致微循環障礙以及TBI后腦水腫[10]。

細胞能量代謝障礙是細胞毒性腦水腫發生的基礎，同時亦可引起和加劇血管源性腦水腫。TBI后腦組織缺血、缺氧，加之腦細胞能量儲備少，進行無氧酵解，ATP產生不足，乳酸產生增多，細胞內PH值下降，Na+大量儲存于細胞內，Cl-隨之進入細胞內，使細胞內呈高滲狀態，大量水分被動內流，發生細胞內水腫[11]；此外，還可引起微循環障礙，觸發鈣超載及氧自由基反應等，加重細胞毒性和血管源性腦水腫。

1.4 炎癥細胞因子隨著對TBI后腦水腫病理機制的深入研究，炎性細胞因子在TBI中的作用成為研究熱點。細胞因子是一組與免疫活化和炎癥反應有關的可溶性多肽介質，它是由活化細胞的自或旁分泌機制產生的，能影響其它細胞或分泌細胞自身生長、分化和增殖的一類水溶性多肽糖蛋白。目前炎性細胞因子已發展成為一個家族，它包括ILs、TNF、INF、生長因子（GFs）、化學趨化因子等，其中與TBI后腦水腫關系最密切的包括IL-lβ、TNF-α[12]。

TNF-α被認為是TBI后出現最早的細胞因子之一，具有多種功能，在細胞信息傳遞、感染及創傷后炎癥反應中發揮重要作用。TNF-α的產生分兩種，在體內主要由單核巨噬細胞系統產生；在中樞神經系統內由星型膠質細胞、小膠質細胞、神經細胞及血管內皮細胞產生。在正常腦組織內TNF-α有少量表達，可維持神經組織的分化、發育及信息傳遞的功能；在外傷、炎癥時分泌增加，適量時可增強機體的防御作用，但過度表達產生神經毒性，致神經細胞腫脹和壞死[13]。

IL-1是一種能激活多種免疫和炎性細胞的前炎性細胞因子，主要由單核巨噬細胞、中性粒細胞和內皮細胞分泌，IL-1包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是腦組織中的主要形式。TBI后IL-1β可激活血管內皮細胞和白細胞，使細胞表面的黏附分子的表達增加，一方面，活化的白細胞通過滲透進入血管外的組織中，釋放大量的氧自由基和蛋白水解酶，損傷腦組織；另一方面，白細胞的牢固黏附使微血管阻塞，加重了腦組織缺血、缺氧，進一步導致組織損傷[14]。

多種炎性細胞因子與TBI后腦水腫關系密切，其主要病理機制是TBI后血-腦屏障受到破壞，細胞因子可直接作用于血管內皮細胞影響其通透性；還可引起多形核白細胞聚集與激活，從而釋放大量炎癥介質導致炎性反應，致使局部血管痙攣甚至栓塞，腦組織缺血、缺氧；炎癥因子還可通過誘導一氧化氮合成酶使一氧化氮合成增多，再通過刺激花生四烯酸的代謝使自由基釋放增加；這一系列的連鎖反應都會導致血管源性腦水腫及細胞毒性腦水腫的發生[15]。

2 展望

上述是對TBI后腦水腫的幾種主要發病機制進行綜述，可以看出其發病機制十分復雜，在發生、發展過程中，各種因素并非孤立存在、單獨起作用，而是相互影響、共同作用的結果；近年來對其發病機制的研究取得迅速進展，但有一些機制尚未完全明確，有待進一步探究；隨著研究的不斷深入將為臨床上防治TBI后腦水腫提供新的思路。

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R651.1+5

A

1673-5846(2013)08-0051-03

遵義醫學院藥理學教研室暨貴州省基礎藥理重點實驗室，貴州遵義 563000

陳瀾，本科學歷，研究生在讀，2014年畢業，研究方向：神經藥理，電話：15885659496。