伏立康唑治療惡性血液病侵襲性真菌感染15例療效分析

高國榮 任建平 白 云

伏立康唑治療惡性血液病侵襲性真菌感染15例療效分析

高國榮 任建平 白 云

惡性血液病；伏立康唑；療效分析

惡性血液病患者是特殊的群體，由于血液病患者本身體液免疫和細胞免疫缺陷，而且在治療中反復放化療導致粒細胞缺乏，廣譜抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑的長期使用，干細胞移植的廣泛開展，使得惡性血液病患者侵襲性真菌感染（侵襲性真菌感染）的發生率明顯增加。侵襲性真菌感染患者病情較重，不易獲得病例標本，診斷困難往往較困難。如不及時應用有效抗真菌治療，病情迅速進展，預后差。現將我科2011年2月～2013年2月收治的15例惡性血液病合并侵襲性真菌感染病患者，應用伏立康唑抗真菌治療，治療療效果顯著，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料15例白血病患者均為我科2011年2月～2013年2月血液病患者，其中男11例，女4例；中位年齡35歲（18～63）歲。15例中急性非淋病細胞白血病5例，多發性骨髓瘤2例，慢性粒細胞白血病2例，骨髓增生異常綜合征2例，非霍奇金淋巴瘤1例，急性淋巴細胞白血病3例。所有患者均有發熱伴有粒細胞缺乏癥，此前接受過廣譜抗生素抗細菌及氟康唑抗真菌治療效差。

1.2 治療方法所有病例均予伏立康唑輸注治療，具體為：第1天予負荷量6mg/kg，每12小時1次，第2天起維持量4mg/kg，每12小時1次，療程11～20d。同時仍根據藥敏或經驗聯合使用廣譜抗菌藥物。有5例患者體溫正常后繼續予1～2 周后改為口服伏立康唑片0.2g/次，1次/12h，繼續維持。伏立康唑治療開始后監測病情變化，每周復查胸部CT、痰培養、血氣分析。所有患者均定期復查血常規及肝、腎功能，觀察有無視覺障礙、皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉等不適。

1.3 診斷標準所有侵襲性真菌感染診斷均按照國內一般診斷標準[1]，分為三個等級：確診、臨床確診及擬診病例。

1.4 療效評價療效評價分為有效、無效。有效包括完全緩解、部分緩解；無效包括：穩定、疾病進展、死亡[1]。

2 結果

2.1 患者因素所有入組患者均伴有粒細胞缺乏癥，中性粒細胞絕對值低于 0.5×109/L，并且持續時間較長（＞10天）。所有患者均有持續發熱（＞4d），最高體溫均大于38℃；其中4例AML患者為復發、難治性。反復化療未緩解。2例骨髓增生異常綜合征患者有口服環孢素治療。3例急性淋巴細胞白血病和1例非霍奇金淋巴瘤患者在既往的化療中應用糖皮質激素治療。

2.2 臨床特點15例患者由于條件所限未行氣管鏡、肺泡灌洗等取得標本，有臨床確診9例，擬診6例。其中13例患者為肺部真菌感染（86.7%），臨床表現為咳嗽、咳痰、低氧血癥、呼吸困難癥狀，有4例患者行胸部CT掃描可見為特征性肺部真菌感染滲出征象，如新月形空氣征、暈輪征、實變區域內出現空腔。5例行痰涂片可見孢子及菌絲，2例行痰培養為煙曲霉生長。2例發生真菌血癥（13.3%），血培養為白色念珠菌，臨床表現為持續高熱、感染性休克、心力衰竭。

2.3 療效分析15例患者中，有效11例（其中完全緩解6例，部分緩解5例），無效4例（其中穩定2例，死亡2倒）。總的有效率達73.3%。6例患者經過規律治療后肺部咳嗽、咳痰、低氧血癥、呼吸困難癥狀及肺部CT真菌感染征象均消失，5例患者評估為部分緩解，予繼續口服伏立康唑片維持治療，病情未再加重。1例復發難治急性非淋巴細胞白血病患者，既往有侵襲性真菌感染病史，發生真菌血癥行伏立康唑抗感染無效，后放棄治療死亡。另有1例63歲老年多發性骨髓瘤患者，聯合抗感染治療無效死亡。

3 討論

惡性血液病患者本身有造血功能及免疫功能的異常，特別是在化療后骨髓抑制，機體抵抗力差，為侵襲性真菌感染的高危人群。侵襲性真菌感染往往發病比較隱匿，留取標本培養陽性不高，無特異性典型癥狀，給臨床上診斷真菌感染帶來困難，這使惡性血液病患者侵襲性真菌感染的致死率有逐年增高趨勢。對于粒細胞缺乏發熱的患者，一般來說應用高效廣譜抗生素治療72小時仍有發熱時，應考慮侵襲性真菌感染可能。侵襲性真菌感染診斷組織病理學檢查是金標準，但是惡性血液病患者在骨髓抑制期，一般情況較差并常伴有血小板減少，在行病理檢查時可能出現嚴重出血，風險較高。所以造成血液病患者侵襲性真菌感染確診率極低。在本研究的15例中全部靠CT影像學及體液標本培養結合臨床表現而診斷。

侵襲性真菌感染治療也分為預防治療、經驗治療、搶先治療和確診后治療[1]。對于抗侵襲性真菌感染主要藥物有多種選擇，主要有多烯類如兩性霉素B、三唑類如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和棘自菌素類如米卡芬凈、卡泊芬凈等。氟康唑在臨床中應用較普遍，近年來真菌耐藥率逐年上升[2]，并且抗菌譜較窄，對于曲霉及某些念珠菌屬抗霉菌治療無效；本研究應用的伊曲康唑抗菌譜較廣，基本可覆蓋常見的真菌。兩性霉素B以往是治療侵襲性真菌感染的標準藥物，其抗真菌譜較廣，但由于不良反應較多限制了其使用，有嚴重的腎臟毒性及頑固的低鉀血癥，患者不易耐受[3]。伏立康唑是新型的三唑類抗真菌藥物，其抗真菌譜較廣，括念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）、新型隱球菌、曲霉屬、鐮刀菌屬和莢膜組織胞漿菌等均有高效抗真菌作用[4]。其作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14-a-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，發揮抗真菌活性。伏立康唑不良反應主要表現為視覺障礙、肝功能損害、皮疹、神經系統癥狀等，上述不良反應大部分患者均可耐受，無需停藥[5]。本研究中15例患者予伏立康唑治療無嚴重不良反應，3例患者在應用過程中出現輕微視覺模糊，繼續應用無加重，停藥后癥狀消失。1例出現肝功損害，表現為血清轉氨酶、膽紅素升高，予保肝治療后恢復正常。隨著侵襲性真菌感染的的增多和抗真菌藥藥物應用，真菌的菌種也逐漸發生了改變。由于氟康唑的廣泛使用白色念珠菌開始下降。而感染曲霉菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌明顯增加[6]。嚴重侵襲性真菌感染的病原體往往是耐藥的白色念珠菌及曲霉菌感染，本研究中15例在治療前予氟康唑抗霉菌效果較差，考慮為難治性真菌感染，在換用伏立康唑治療后取得了明顯的療效，總有效率 73.3%。經治療后的部分患者（6/15）臨床癥狀體征緩解，肺部病灶基本消失，復查胸部CT已完全正常。部分患者（5/15）臨床癥狀、肺部 CT較治療前有好轉，繼續予口服伏立康唑鞏固治療后隨訪均未再反復。死亡2例均是應用氟康唑治療無效的白色念珠菌血癥，雖然積極應用伏立康唑抗真菌，但由于患者本身重要臟器功能差，原發病未能緩解長期粒細胞缺乏，最終死亡。

在伏立康唑治療侵襲性真菌感染同時也要綜合治療，及時輸血、白蛋白等，必要時也可予以靜脈丙種球蛋白治療。惡性血液病在粒細胞缺乏期應用粒細胞集落刺激因子可促進骨髓粒細胞恢復，提高機體抵抗力。應用粒-單核細胞集落刺激因子有增強吞噬細胞及損害曲霉菌絲的作用[7]。美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南建議，將粒細胞集落刺激因子和粒-單核細胞集落刺激因子作為中性粒細胞減少伴侵襲性真菌感染患者的輔助治療。對于難治性或播散性侵襲性真菌感染的中性粒細胞缺乏癥患者，也可考慮輸注粒細胞及重組干擾素以激活粒細胞和巨噬細胞[8]。

綜上所述，侵襲性真菌感染是惡性血液病患者致死的重要原因之一，臨床病情進展迅速，其臨床表現無特異性、影像學改變復雜多變、經驗治療和搶先治療是目前最為主要的治療策略。在經驗性治療的同時，盡早進行各種檢查以明確診斷，建議在高分辨CT的基礎上，開展真菌血清免疫學（G/GM試驗）和分子生物學研究（真菌核酸特異性DNA或mRNA等），盡量獲取病原學結果及時調整治療。本研究結果表明，伏立康唑為目前新型抗真菌藥物，其具有抗霉菌效果好、安全性高的特點可推薦用于治療惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染的一線藥物。

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1673-5846(2013)07-0227-02

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