老年癡呆癥發病機制及其藥物治療

欒 冰 許微微 王靳君

老年癡呆癥發病機制及其藥物治療

欒 冰 許微微 王靳君

目的觀察分析老年癡呆癥的發病機制以及相關的藥物治療。方法對我院于2010年1月～2012年12月期間收治的342例老年癡呆癥患者的臨床資料進行回顧性分析。結果342例老年癡呆癥患者使用提高膽堿能藥物45例（13.16%），腦血循環促進劑藥物67例（19.59%），腦血管擴張藥物134例（39.18%），保護神經藥物75例（21.93%）、Aβ蛋白質的形成沉積干擾劑21例（6.14%）。結論老年癡呆癥的藥物研發方面，高選擇性高親和力藥物的藥效研制是目前老年癡呆癥藥物的主要流向。

老年癡呆癥；發病機制； 藥物治療

老年癡呆癥患者的臨床癥狀主要表現為患者緩慢出現逐漸進展的記憶障礙以及認知障礙，并且患者的精神狀態、日常生活能力等均出現下降。患者的病情進展主要是緩慢變化，較少會出現明顯的波動或者病情的反復。患者發病初期的臨床癥狀較為不明顯，近期記憶的衰退是早期老年癡呆癥的表征，隨著病情的進展患者會出現不同程度的認知障礙，部分患者可能會出現精神癥狀以及一系列神經系統癥狀，嚴重患者甚至會出現錐體系或錐體外系的癥狀。本文研究和比較我院于2010年1月至2012年12月期間收治的342例老年癡呆癥患者的臨床資料，現將臨床經驗總結報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究和比較我院于2010年1月至2012年12月期間收治的342例老年癡呆癥患者的臨床資料，其中男176例，女166例，年齡跨度為52～86歲，平均年齡為（61.0±6.6）歲，人均住院日（15.4±1.2）天。而且比較患者其它的資料，相互之間無顯著性差異，無統計學意義（P＞0.05），對實驗結果無影響。

1.2 治療藥物

1.2.1 膽堿能相關藥物膽堿酯酶抑制劑：通過抑制膽堿酯酶的分泌來提高老年癡呆癥患者腦內的乙酰膽堿含量。利斯的明是第二代等的可逆性膽堿酯酶抑制劑，對比第一代的膽堿酯酶抑制劑，利斯的明的耐受性更好；石杉堿甲是一種可逆性的競爭性的膽堿酯酶抑制劑，其主要的特點是能夠通過血腦屏障，使得該藥在患者腦內的含量能夠大大提高，并且口服的生物利用度較好，作用時間較長等；其它膽堿酯酶抑制劑還包括他克林、多奈哌齊和加蘭他敏等。

膽堿能受體激動劑：通過激活膽堿能的受體，使得患者中樞神經系統的膽堿能神經遞質的含量提高，增加乙酰膽堿的合成和釋放等。但該類藥物在臨床上的應用有一定的限制，如毛果蕓香堿能夠激動M受體，但其作用的時間較短，對中樞選擇性相對較低，容易引起其它毒副作用。并且產生的乙酰膽堿不易通過血腦屏障，患者長時間服藥該類藥物還可造成膽堿受體的耐受性降低，可能會抑制乙酰膽堿的釋放等。

1.2.2 Aβ蛋白質的形成沉積干擾劑干擾Aβ蛋白質形成和沉積可以從多個途徑起作用，其中炎癥反應是導致Aβ形成的沉積的主要途徑。因此部分治療老年癡呆癥藥物包括有抗炎類藥物，臨床上可以通過采用非類固醇類的抗炎藥物阻止抑制患者體內的炎癥反應，臨床上采用了吲哚美辛和替尼達普作為預防或者延緩老年癡呆癥發病的藥物。

1.2 .3 腦血管類藥物腦血循環促進劑：通過刺激神經遞質多巴胺來增加患者腦內的神經傳導，其中較為常見的是麥角類。二氫麥角堿主要是多巴胺和5氨基色胺受體的激動劑，并且對于 α-腎上腺素受體有阻斷作用，使得患者的腦代謝功能得到改善并且能夠使腦循環耗時縮短。而尼麥角林是麥角堿的衍生物，除了具有麥角堿的藥理作用外，其還能增加患者腦部蛋白質的合成，降低患者腦內血小板的聚集和增加血紅細胞的變型能力，擴張腦血管等作用。從而起到腦血流量增加，腦細胞的能量代謝提高，患者腦內樣和葡萄糖的利用率能夠大大提高。該類藥物的特點是口服的毒副作用小，安全范圍較大，是該類藥物中一種應用前景較好的藥物之一[1]。

腦血管擴張藥物：鈣離子拮抗劑，能夠通過擴張患者腦血管增加患者腦部的血流量，改善老年癡呆患者缺氧引起的記憶丟失等癥狀。另外銀杏葉制劑也是一類臨床上應用較為廣泛的藥物，其作用主要是具有抗氧化作用，能夠使得患者腦部的自由基被清除，使得腦血管內的內皮細胞得到保護。但這類藥物的臨床起效較慢并且不持久[2]。

保護神經藥物：該類藥物治療老年癡呆癥主要是通過抗氧化作用來起到神經保護的作用。維生素E和單胺氧化酶抑制劑是其中重要的抗氧化劑，該類藥物可以作用老年癡呆癥的輔助治療藥物。另外一類神經營養藥物包括神經生長因子和雌激素等。臨床上已經初步證實，雌激素能夠改善老年癡呆癥患者的認知功能，特別是女性患者，臨床上將進一步研究雌激素對于延緩老年癡呆癥的發病時間的潛在可能性。

2 結果

342例老年癡呆癥患者中，使用藥物治療情況：提高膽堿能藥物45例（13.16%），腦血循環促進劑藥物67例（19.59%），腦血管擴張藥物134例（39.18%），保護神經藥物75例（21.93%）、Aβ蛋白質的形成沉積干擾劑21例（6.14%）。

3 討論

老年癡呆癥的主要病理特征變化主要是出現大腦皮層的萎縮，并且出現β-淀粉樣蛋白的沉積和神經元纖維纏結，導致大量的神經元數目出現減少，特別是記憶性神經元，同時導致老年斑的形成。目前關于老年癡呆癥發病機制主要有以下幾種說法。

3.1 膽堿能缺失膽堿能缺失是目前較為被廣泛接受的一種老年癡呆癥的發病機制，目前大多數針對老年癡呆癥的治療藥物也是基于這個說法的基礎上開發的。該學說認為，老年癡呆癥的發病主要是因為患者大腦內的神經遞質乙酰膽堿出現顯著下降而導致疾病發生。

3.2 Aβ淀粉樣肽假說Aβ淀粉樣肽假說認為老年癡呆癥患者的腦實質出現凝聚態Aβ沉積啟動病理級聯病變，導致患者腦內的神經元纖維出現纏結，從而導致患者神經元的丟失，出現癡呆癥狀。該學說主要認為老年癡呆癥的發病機理過程主要包括有：患者的APP基因出現變異，導致Aβ淀粉樣肽出現沉積，Aβ樣肽沉積到一定程度時則在神經元中凝聚形成斑塊，這些在神經元上的斑塊會刺激患者的小膠質細胞和星形細胞，這兩種細胞受到刺激后會釋放出大量的炎癥因子和并且使自由基氧化，使患者的神經突觸和神經細胞受到損傷。當神經細胞損傷到一定程度時，其細胞離子會出現失衡，細胞內鈣離子出現增高；鈣離子的增高會激活腦內蛋白絡氨酸酶，使得tau蛋白被過度磷酸化，與神經細胞微管蛋白糾纏在一起，最終導致神經細胞功能的喪失，表現一系列的臨床癥狀[3]。Aβ蛋白是衍生于淀粉樣前體蛋白，淀粉樣前體蛋白是無害的，還能對神經元有營養作用。但當溶酶體對淀粉樣前體蛋白進行代謝分解時則會出現A β蛋白發生沉積。

3.3 tau微管相關蛋白異常由于認為tau蛋白的異常聚集是導致老年癡呆癥發病的重要環節，tau蛋白異常作為一種單獨的學說被提出。其中微管是組成細胞骨架的主要成分，與細胞的多種神經功能有關，tau蛋白是微管相關蛋白的重要成分。由于微管的細胞血作用主要包括有有絲分裂、細胞標記以及細胞內裝運等，其中tau蛋白則對神經元細胞以及骨骼細胞的合成和穩定有著重要的作用。由于在臨床的檢驗結果中統計發現，老年癡呆癥患者其tau蛋白含量明顯要高于正常健康人群，并且tau的存在形式主要是過度磷酸化。根據臨床研究發現，過度磷酸化的tau蛋白容易出現雙螺旋纖維素，最終會使得神經纖維出現糾纏，導致疾病發生。

3.4 載體蛋白Eε4還有研究調查認為載脂蛋白Eε4是導致老年癡呆癥的高危因子。這是通過對老年癡呆癥患者進行基因調查研究所發現的，老年癡呆癥患者和正常健康患者的等位基因對比發現，老年癡呆癥患Eε4的基因頻率明顯要高，因此認為其為老年癡呆癥的高危因素。載脂蛋白是血漿脂蛋白的重要成分，主要作用是將脂類運輸到患者神經元并與淀粉樣前體蛋白想結合[3]。當患者的神經元出現損傷時，載脂蛋白會代償性增加。有研究表明患者體內的載脂蛋白的含量增加，患者的發病和生存期限也會相應提前。目前該學說被認為能夠作用老年癡呆癥的基因診斷的主要基礎，還處于研究中。

[1] 張磊,楊蘇蓓.老年癡呆癥發病機制下的治療藥物研究[J].中國現代藥物應用,2010,4(20)238-239.

[2] 張進.抗老年癡呆藥物臨床應用與進展[J].中國藥物經濟學, 2012,35(2)：360-363.

[3] 李愛萍.老年癡呆癥的發病機制及臨床藥物治療[J].中國當代醫藥,2012,19(27)：16-17.

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1673-5846(2013)06-0213-02

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