無菌原料藥公司質量風險管理體系的構建與實施

梁書臣張素霞

（1.北京國瑞泰科技有限公司，北京100025；2.華北制藥奧奇德藥業有限公司，河北石家莊052165）

0 引言

無菌藥品按照生產工藝可以分為2類：一類是采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；另一類是部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。無菌原料藥屬于非最終滅菌的無菌產品。由于許多原料藥無法最終滅菌，原料藥在進行過濾、干燥、磨粉、分裝等操作過程中就必須盡可能地避免被微生物污染。影響產品是否無菌的因素相當多，如生產的設計及其設備布局、生產時的環境狀況、所有與生產相關的設備及物料的污染狀況、人員操作和衛生狀況等等，每一個環節對最終產品的質量都舉足輕重，因此無菌原料藥的風險較大。為了確保無菌生產工藝系統無菌的可靠性和適應性，需要通過一系列的驗證，來確保產品的無菌性。無菌藥品要求最大限度地降低微生物、各種微粒和熱原的污染。微生物的污染能夠引起血液系統的染菌，情況嚴重的可能引起敗血癥，甚至死亡；微粒進入血液系統后相互碰撞和凝聚，可引起高血壓和血栓，嚴重的可危及生命；熱原是引起機體發熱所有物質的總稱，熱原不合格能夠引起體溫升高，嚴重的能夠引起休克甚至死亡。

因此，無菌原料藥的風險較大，進行系統的質量風險分析，得到關鍵的控制點，可以降低風險，提高工作效率，是行之有效的方法和措施。

1 無菌原料藥企業質量風險管理體系構建與實施的背景

1.1 國內、國際藥品監管法規符合性的需要

2002年8月，FDA（美國食品藥品管理局）提出了“科學的基于風險評估的產品質量管理”理念；2005年11月，ICH（國際人用藥品協調組織）頒布了Q9指南文件：Quality Risk Management（質量風險管理）；2008年，歐盟將質量風險管理引入到GMP附錄20中，標志著歐盟藥品監管當局對于質量風險管理的要求已經系統化和法制化。2010年，中國頒布新版GMP，把質量風險管理作為重要的章節，加入到新版GMP中。無菌原料藥公司只有全面符合國內、國際藥品監管法規的要求，才能良性發展下去。基于此，公司必須實施藥品質量風險管理。

1.2 保障藥品安全的需要

藥品作為特殊商品具有區別于其他商品的特殊性即安全性，如何有效保障藥品的安全性，是藥品生產企業從產品研發階段就需要考慮的問題。有效的質量風險管理體系的構建和實施可以使得公司在進行產品的研發階段就進行有關質量風險因素的識別并制定有效的控制策略，可以使得公司在進行產品的商業化生產階段時確定有效的資源投入以確保產品的安全。

1.3 無菌原料藥公司自身發展的需要

無菌原料藥公司需要經常接受國內外客戶的質量審計，一些高端客戶在對公司的審計中不斷提出質量風險管理方面的要求，要求無菌原料藥公司對產品的生產工藝進行質量風險分析和評價，確定相應的關鍵控制因素和控制策略。同時，隨著公司品種的逐漸增多，如何使用有限的管理資源保證所有的品種滿足質量要求，也必然要求公司實施質量風險管理體系，對影響產品質量的關鍵因素進行識別，控制關鍵的風險，進而控制產品的質量。

1.4 國內制藥行業面對新的環境挑戰所采取的必然措施

自2006年以來，國內藥害事件層出不窮，一方面國家藥監部門加大了對藥品安全生產監管的力度，另一方面國外的制藥廠商也加大了對中國企業審計的力度。制藥行業如何接受新的挑戰，如何更大程度上保證人民群眾的用藥安全，符合日漸嚴苛的監管法規的需要，成為擺在眾多醫藥生產企業經營者面前的一道難題。實施質量風險管理，可以使得企業經營者明晰影響本公司產品質量的關鍵因素，有利于在資源的投入方向作出正確的決策。

2 無菌原料藥質量風險管理構建與實施的內涵及主要做法

無菌原料藥公司綜合運用國際最先進的質量風險管理的理念和科學的方法，構建無菌原料藥企業質量風險管理體系，包括質量風險管理組織機構的建立，管理程序的設定，質量風險的識別、分析、評估、控制、審核及溝通交流機制的建立。綜合運用多種風險管理的工具，規定了質量風險報告的基本內容，確立了無菌原料藥的關鍵控制點，提高了質量管理的有效性。

2.1 確立質量風險管理的法規依據

無菌原料藥公司將ICH（國際人用藥品協調組織）頒布的質量風險管理指南（Q9）作為實施質量風險管理的法規依據。該法規為當前制藥行業推行風險管理頒布的唯一法定標準。無菌原料藥公司于2007年開始在公司內部進行了系列的培訓，使全體管理技術人員了解并掌握Q9的基本理念、基本要求及基本程序。按照該法規的要求，建立相應的管理程序，并在公司內部組織實施。

2.2 構建無菌原料藥公司質量風險管理系統

實施質量風險管理需要建立一套完整的管理系統，包括建立組織機構，明確相應的管理職責和相應的資源配置。

2.2.1 建立質量風險管理組織機構

無菌原料藥公司為了保證質量風險管理順利有效地開展，建立了與質量風險管理相關的組織機構，建立了3級質量風險管理組織機構。

2.2.1.1 第1級：質量風險管理領導小組

由公司總經理、生產及質量負責人、各有關部門經理、車間主任組成風險管理領導小組。公司總經理任領導小組組長，負責確定質量風險管理的實施原則、實施工作流程、實施范圍。

2.2.1.2 第2級：質量風險管理推進小組

由質量保證部負責組建風險管理推進小組，根據領導小組確定的實施范圍，對每一個實施的內容成立專門的推進小組。成員包括質量保證部經理、車間主任、有關管理技術人員，由質量保證部經理任組長，負責確定具體的評價方法、批準識別出的風險因素的控制策略并監督實施；負責不斷改進控制策略，不斷降低質量風險。

2.2.1.3 第3級：質量風險管理實施小組

按照產品類別建立風險管理實施小組。根據推進小組確定的評價方法，對每一個產品進行具體的質量風險識別，由質量保證部質量監督、生產車間工藝員、設備部門技術員組成。由生產車間工藝員任組長，負責組織進行具體的風險識別，確定具體的每一項風險的控制策略的制定并形成識別報告報推進小組批準。

2.2.2 確立質量風險管理的3道防線

質量風險管理體系應是立體的管理體系，其不應僅是進行風險的識別，更關鍵的是如何進行風險的監控，如何持續不斷地識別出新的質量風險。為此公司建立了質量風險管理的3道防線：

2.2.2.1 第1道防線：事先識別并制定控制策略

第1道防線是進行風險管理的基礎性工作。主要由第3級組織即質量風險管理實施小組針對每一個具體的產品進行風險識別，制定出控制策略，經過批準后在日常的管理過程中進行組織實施。

2.2.2.2 第2道防線：事中管理并不斷分析控制策略的有效性

質量保證部具體負責第2道防線的管理。在進行日常的質量管理工作中，質量保證部不斷地通過監督檢查發現既定的控制策略是否有效，是否需要制定新的控制策略，通過CAPA（偏差預防和糾正系統）及變更控制系統對控制策略的有效性進行管控。當其發現控制策略達不到既定要求或者需要進行完善時，則通知實施小組進行完善。

2.2.2.3 第3道防線：事后審計和評價

作為公司內獨立于業務單元的質量審計部門，質量審查部負責進行質量風險管理的審計和追蹤評價工作。其主要目的在于審計質量風險的管控體系是否在正常運轉，控制策略在制定后是否在不斷地進行更新和完善，第1和第2道防線是否在發揮作用。

2.3 整合質量風險管理的資源

2.3.1 建立信息平臺

將無菌原料藥公司內部信息網和外部信息網作為質量風險信息的技術應用平臺，進行信息的溝通和交流。在公司內部網開設專門的版塊進行風險管理的信息交流和溝通工作，及時將有關控制策略進行更新，并對每一項控制策略建立版本管理，保證信息傳遞的及時性和有效性。

2.3.2 培訓實施人員

實施質量風險管理，一個重要的前提是公司必須有足夠熟悉生產工藝、熟悉產品質量特征的人員進行風險的識別工作。通過對人員進行ICH頒布的Q9法規、風險識別工具、產品研發轉化過程等知識的培訓，使有關人員對影響產品質量的關鍵因素有更加深刻的認識，對風險分析的基本工具有基本的概念，為后期的風險識別工作打下良好的基礎。

2.3.3 將質量風險與績效考核體系整合

對日常的產品質量考核按照質量風險的理念進行重新設定，對于質量風險大的項目，加重質量考核的權重，反之對于質量風險小的項目，調低在部門或者員工考核項目中的比例。通過整合，使得員工可以及時意識到在自己的工作中需要控制的關鍵環節。

3 實施質量風險管理的流程

我公司利用3—6月份開展對產品的質量風險識別工作。下面對質量風險管理體系的構建及實施進行相應的介紹。

3.1 建立質量風險管理的程序

根據歐盟和美國藥監部門關于質量風險管理的法規、ICH頒布的Q9指南文件的要求，結合無菌原料藥公司無菌原料藥的特性，我公司建立了質量風險管理的程序，如圖1所示。

本程序主要包括風險評估、風險控制、風險審核3大模塊，其中質量風險評估包括風險識別、風險分析和風險評價；風險控制包括風險降低和風險接受2大控制方式。綜合運用多種風險管理工具，通過各層次人員的溝通，不斷地加深風險管理的不同層次的理解和執行。

3.2 啟動質量風險管理程序

3.2.1 確定質量風險管理的范圍和基本路徑

我公司確定以產品為載體進行質量風險研究，即首先識別出該產品的關鍵質量特征，根據其特征，確定影響該特征的關鍵影響因素，評價影響因素的風險級別，并進而確定控制策略。

3.2.2 收集識別所需的信息和資料

在進行質量風險管理之前，我公司從以下幾個方面進行了資料的收集，包括：

（1）產品的生產歷史數據。對于在產品生產歷史過程中經常出現偏差項目的影響因素可以確定為有風險。公司匯總整理了該產品自投產以來的全部批次的不合格項目，針對于不合格項目調查分析，報告確定關鍵的質量風險。

（2）針對于產品生產工藝及有關質量事件的文獻報道。參考一些理論分析，如根據產品的生產工藝過程，理論分析哪一步是影響產品質量的關鍵因素，如原料藥生產過程中的結晶工序和雜質去除工序，無菌藥品生產中的無菌控制工序等因素，這些因素因其對產品指標的影響而被確定為風險比較大的工序。

（3）專家學者的觀點。在某些情況下，很多專家的意見可以彌補企業內部技術資料和理論水平的不足。

（4）生產者或客戶關心的事件。藥品作為特殊商品，其發揮功效取決于產品質量特性的滿足程度，同時也取決于其在制劑方面的特性。基于藥品效力的需要，企業的生產者或是客戶特別關心某項指標的達成，如最終產品的堆密度指標控制水平經常會影響到制劑產品的分裝效果或固體制劑的生物利用度，也將會作為風險進行控制。（5）收集潛在的危害、傷害人體健康影響方面的信息和資料，這些是和風險評估相關的。藥品在使用過程中發生的不良反應是進行風險識別的關鍵參考資料。

3.3 實施風險評估

風險評估通常包括風險識別、風險分析和風險評價3個步驟。在進行風險評估時關注3個方面的問題：什么可能導致錯誤；產生錯誤的可能性是多少；錯誤產生的后果是什么。風險評估的具體實施由推進小組負責完成，我公司建立了一個包括工程、法規事務、質量保證、研發、銷售、工藝等各方面專業人士在內的評估團隊，團隊的負責人由質量保證部經理擔任。

3.3.1 全面進行風險識別

風險識別是用感知、判斷或歸類的方式對現實的和潛在的風險性質進行鑒別的過程。風險識別是風險管理的第1步，也是風險管理的基礎。只有在正確識別出產品所面臨的風險的基礎上，才能夠建立相應的控制策略，主動選擇適當有效的方法進行處理。對于一個已有質量標準的產品，需要控制的指標是確定的，在進行識別時我公司按照需要控制的指標進行倒推，找出了影響這些指標的因素，這些影響因素就是識別出的風險。比如，對于公司的無菌原料藥產品，其區別于普通原料藥的重要特征是無菌、細菌內毒素和微粒。在進行識別時，將影響產品無菌的各種影響因素進行了識別，共識別出影響因素88項。

3.3.2 綜合進行風險分析

無菌原料藥公司采用定量或定性的方法對于已經識別的風險影響因素進行風險分析。從風險步驟的嚴重性、發生概率（可能性）和發現的概率共3個方面進行匯總分析。根據實際情況，將影響程度、發生概率（可能性）和發現概率分別定義為5個等級，賦予其相應的分值，分別解釋了不同等級的確切含義，以便進行分析時各項數據的標準化和量化。具體的質量風險分析評級如表1所示。

表1 質量風險分級評價表

3.3.3 科學進行風險評估

對每一項識別出的風險因素在嚴重性、發生概率、發現概率3個方面進行打分評價得出風險因素的評分分值。即風險評分分值=嚴重性×發生概率×發現概率。結合我公司內部可以承受的水平，確定分值≥16的風險不可以承受，必須制定相應的新的控制策略，分值＜16的風險因素可以接受現有的控制策略，但需要持續評估該控制策略的有效性并不斷改進。

某產品配液質量風險評估（配制工序）如表2所示。

3.4 實施風險控制

實施風險控制是進行質量風險識別的落腳點。在風險識別完成之后，針對于每一項風險因素，進行了控制策略的重新梳理，分析風險是否在控制狀態，風險的程度是否可以進一步降低。在此環節，集中解決以下幾個問題：

（1）對于識別出的風險處于可以接受水平的風險因素，重新梳理其控制策略，確定現有的控制策略是否有進一步改進的可能，進一步降低風險的評價分值。

（2）對于識別出的風險超出可接受水平的風險因素，明確負責人，制定相應的控制策略，完善有關的管理程序，組織進行員工培訓，并評價培訓的效果。根據不同的風險級別，制定了降低風險的措施。如控制無菌的措施制定了有200多條，經進一步控制，確定關鍵的控制點有48項。

3.5 風險接受

對識別出的風險決定是否可以接受，進而確定是否需要進行資源的投入來降低風險是風險管理的最終環節。風險接受實際上是在利益、風險和資源方面尋求平衡點。理論上說，如果投入大量的資源，任何的風險都可以將概率降低到0。但對于企業來說，在確保產品質量的各項指標和質量風險得到控制的前提下，進行成本的降低是一個永恒的工作，在利益、風險和資源方面尋求到最佳的平衡點。

3.6 應用風險審查

在風險識別和風險控制分析結束之后，一個重要的工作就是要不斷地對風險控制的情況進行審查和評價，看系統是否有超出當時風險評估時所在狀態的情況，是否需要不斷地通過技術改進降低風險。無菌原料藥公司建立年度的質量風險審查制度，通過分析一年來的產品各項指標控制情況、偏差特點和趨勢，建立降低風險的改進計劃。

表2 某產品配液質量風險評估表

此外，按照質量風險管理程序的要求，在以下情況發生時，對風險進行再評價：

（1）當工藝、設備設施等發生變更時；

（2）當法律法規及技術要求發生變更時；

（3）當企業的管理層、客戶提出對質量管理更高的要求時。

3.7 多方進行風險交流

風險交流是在決策者及其他有關方進行風險及其管理方面信息的交換和共享。

在進行完風險識別、分析并確認其控制手段以后，需要對風險的識別情況、分析的結果、控制的手段、產生的影響及年度風險審查的結果和改進計劃在組織內部進行溝通。風險交流主要通過以下方式進行：

（1）將識別的結果通過文件的形式固定下來，并得到質量負責人的批準。

（2）經過批準的文件對包括一線操作人員在內的全體管理技術人員進行培訓和考核，使其掌握生產過程中需要控制的關鍵環節。質量監督人員對生產過程中對風險的控制情況進行監督，發現偏差進行及時地記錄和處理。

（3）在確保識別出的風險環節全部得到控制的情況下，對生產出的產品指標檢測情況、生產過程的工藝控制情況和生產過程中發生的偏差以及偏差的處理等信息進行分析，確認是否又發現了沒有識別出的偏差，如果有，則進一步執行風險管理的程序。

3.8 撰寫藥品風險分析報告

在進行完質量風險管理的流程之后，需要撰寫詳盡的風險分析報告，無菌原料藥公司的風險分析報告包括了以下主要內容：

（1）生產的設施描述和設施特點簡介。詳細描述出計劃建造的或現有的設備設施的概念構想或基本情況，比如屬于專用于1個品種的生產設施還是適用于多個品種、屬于無菌的控制車間還是口服級的車間、管理者確定的設施建造的標準和理念等。

（2）生產的產品控制指標及特征一覽表。通常對于1個品種應有1份獨立的風險分析報告。該部分將該產品依據法定標準、客戶特殊指標標準和管理者希望得到的特定控制指標全部列出。此部分的控制指標應選用高出法定標準。

（3）生產設施、設備的一覽表。根據設計出的工藝路線、設備組成，列出涉及到該產品的全部設備設施，列明設備設施的參數、材質等技術信息。

（4）影響產品控制特征的因素分析。根據產品控制特征，按照風險識別的信息工具，確定影響該特征實現的影響因素，全部列表。

（5）根據已經建立的風險評價準則，對計算識別出的每一個控制因素的風險分值進行列表。

（6）根據風險分級的標準和計算出的風險分值，列明關鍵因素和非關鍵因素。

（7）列出關鍵因素和非關鍵因素的控制方式，列明正常情況下進行控制將產生的效果和發生異常情況時產生的后果，對異常發生時的風險進行估計。

（8）列明需要進行風險再評價的條件和評價周期。規定了當法律法規發生變更、生產工藝發生變化、產品質量標準發生改進、客戶及管理層要求發生改變時應進行風險的再評價。當沒有任何改變時，確定了每3年進行1次質量風險的再評價。

（9）風險管理計劃。明確寫出風險再識別的條件、風險控制策略的改進計劃、信息交流的改進計劃和在進行風險評估過程中發現問題的整改計劃。

4 實施質量風險管理的效果

4.1 使質量管理更具目標和方向性

實施質量風險管理，使企業其他各項基礎管理工作得到了加強，主要表現在通過對質量風險的識別、分析、制定控制措施，有效地加強了質量管理的內容，對風險級別高的項目加強了管理力度，使質量管理更有目標和方向性，同時避免了重大質量問題的發生。

根據帕雷托的80/20原理，關鍵的少數控制目標和方向。通過質量風險管理體系的構建與實施，找到了關鍵的少數控制點，使公司投入在質量管理方面的有限資源得到最大程度的效能發揮。同時，通過該體系的構建與實施，我公司建立了風險分析的多種方法，制定了48項無菌關鍵控制點和200多項控制措施，使風險管理制度化、常態化。質量風險管理的實施，明確了各部門、班組和個人在質量管理中的職責，使得員工明確了自己在企業質量管理中的重要作用，自覺提高工作質量，提出質量改進的意見和建議，使產品的內在質量大大提高，最終產品的質量得到了保證，客戶的滿意度大大提高。

4.2 提高了質量管理的效益性

質量高低決定客戶的滿意程度。企業從事質量管理工作的最終目的是獲得客戶的滿意，獲得最大的經濟效益。通過實施質量風險管理，對風險進行了識別和控制，使企業的質量管理水平得到很大提高，多次順利通過國外認證機構和客戶的現場檢查。通過質量風險管理，提高了產品的質量，保證產品的安全性和有效性，以質量拉動營銷，為無菌原料藥公司擴大市場，開創新客戶，提高無菌原料藥公司在國際市場的知名度起到促進作用。

該成果的實施對我公司產生了較大的貢獻，2012年效益貢獻率為82.92%，投入產出率為273.15%。具體的計算規程采用復合因素分離計算法（CSP）。

4.3 對同行業具有極大的推廣價值

相比于安全及財務管理領域，在藥品生產的質量管理方面推行風險管理尚屬于新鮮事物。無菌原料藥公司藥品質量風險管理體系的構建與實施，建立了全面的風險管理程序，并通過具體的實施，提高了產品質量，拓展了市場份額，具有很強的借鑒意義。同時，當前食品藥品行業質量事故頻發，一個很重要的原因就是企業沒有做好質量風險管理工作，沒有控制住影響產品質量的關鍵環節。該體系的建立，對于國內食品藥品行業提高產品質量，降低進而避免質量事故的發生具有極強的指導意義，同時也具有深遠的社會意義。

［1］FDA Guidance for Indust ry Steri le Drug Products Produced by Aseptic Processing－Cur rent Good Manufacturing Practice

［2］ICH Q9 Qual ity Risk Management

［3］PIC/S Qual ity Risk Management

［4］EUGMPQual ity Risk Management